191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Ar a) lépés szerinti vegyületböl 71,8 g-nak 125 ml telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldat és 15 ml etanol elegyével készült oldatához vízfürdőn végzett melegítés közben 200 ml etanolt és 200 ml diizopropil-étert adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A kicsapódott biszulfit-adduktról az anyalúgot leszlvatjuk, majd az adduktot levegőn szárítjuk. Ezután az adduktot 200 ml vízzel felveszszük és az így kapott oldathoz 0°C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 32,5 g kálium-cianid 125 ml vízzel készült oldatát. 2 óra elteltével az anyalúgot leszivatjuk, a visszamaradt csapadékot pedig vízzel mossuk, ezután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 51 g mennyiségben 89—91°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. ■ c) 2-Benziloxi-3-metoxi-mandulasav-etilészter A b) lépés szerinti vegyületböl 5 g-hoz hozzáadunk 5 ml vízmentes etanolt és 50 ml telített dietil-éteres sósavoldatot, majd az így kapott elegyet 5°C-on 24 órán át állni hagyjuk. A sárga oldathoz ezután vizet adunk, majd 1 órán át keverjük és az éteres fázist elválasztjuk. Az utóbbit magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexén 1 :4 térfogatarányú elegyét használva. 1H-NMR (CDCI3, delta) = 1,05 (t, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,05 (q, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,6-6,9 (m, 3H), 7,0—7,5 (m, 5H) ppm. d) Benziloxi-3-metoxi-0-(metil-szulfonil)-mandulasav-etilészter A c) lépés szerinti vegyületböl 3,75 g-nak és 3,5 ml trietil-aminnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatához -10°C-on hozzácsepegtetünk 1,1 ml metil-szulfonil-kloridot. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegedése után 90 percen át keverjük, majd 2 n sósavoldatba öntjük. A fázisokat ezután szétválasztjuk, majd mégegyszer diklór-metánnal extrahálunk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően a szerves fázist bepároljuk, 4,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva olaj formájában. 1 H-NMR (CDCI3, delta) = 1,1 (t, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,88 (s, 311), 7,0—7,4 (m, 5H), ppm. e) 2,3-Dihidro-2-(2-benziloxi-3-metoxi-fenil)-benzotiazin-3-on A d) lépés szerint előállított mezilátból 4,7 g és 1,53 g 2-amino-tiofenilnak 30 ml dimetil-formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át, majd 80°C-on 2 órán át keverjük, majd ezután 200 ml 1 n sósavoldatba öntjük. Az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 1,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 151—153°C-on olvadó kristályok alakjában. 0 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-(2-benziloxl-3-metoxi-fenil)-benz.otiazin-3-on 0,8 g hexánnal mosott és 15 ml dimetil-formamidban szuszpendált nátrlum-hidridhez az e) lépés szerinti vegyületböl 1,9 gkri adunk, majd 30 perces keverést követően az elegyhez 1,25 ml jód-metánt adagolunk. 2 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet 1 n sósavoldatba öntjük. A vizes elegy at etil-acetáttal extraháljuk, májd az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így sárga olaj formájában a lép& címadó vegyületét kapjuk. g) 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-(2-hidroxi-3-metoxl-fenil)-benzotiazln-3-on Az f) lépés szerinti vegyületböl 1,95 g-ot 20 ml etanol és 3 ml 2,5 n etanolos sósavoldat elegyében szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1 bar hidrogéngáz-nyomáson hidrogénezünk. Szilikagélen etil-acetát és ciklohexán 1 : 2 térfogatarányü elegyével mint eluálószerrel végzett kromatográfiás tisztítás után 0,35 g mennyiségben a lépés 153°C olvadáspontú vegyületét kapjuk. n) 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/3-metoxi-2-£$_4-f-4 [2- -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etilJ-piperazinol -butoxi^-fenil/-benzotiazln-3-on-dihldroklorid A g) lépés szerinti vegyületböl 0,35 g-ot a 130. példa c) lépésében ismertetett eljárás szerint 0,48 g 1,4-dibróm-butánnal, majd 0,84 g N-[2-(3,4,5- -trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinnal reagáltatunk. Így 0,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 183 -185°C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. 134. példa 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/4-metoxi-2-]^4-}4-[2- -(3,4,5-trimetoxl-fenil)-etil ]-piperazino ^ -butoxi <j_\ -fenü/-benzotiazin-3-on-dihidrokiorid A cím szerinti vegyület 4-metoxi-szalicilaldehidből állítható elő a 133. példa a)— h) lépéseiben ismertetett módon. » 1 H-NMR (szabad bázis, CDC13, delta): 1,5-2,0 (m, 7H), 2,3-2,9 (m, 14H), 3,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 6H), 3,9 (t, 3H), 6,4 (s, 2H), 6,5-7,4 (m, 9H), ppm. 135. példa 2^-Dihidro-2,4-dimetil-2-/5-metoxi-2-'v)4-<í|2-(3,4,5- -trimetoxi-fenil)-etil]-piperazino] -butoxí^-fenil/ -benzotiazin-3-on-dihidroklorid A cím szerinti vegyület 5-metoxi-szalicilaldehidből állítható elő a 133. példa a)-h) lépéseiben ismértetett módon. Olvadáspontja 216°C. 1H-NMR (szabad bázis, CDC13, delta) = 1,5—2,0 (m, 7H), 2,3-2,9 (m, 14H), 3,58 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,8 (s, 6H), 3,9 (t, 3H), 6,4 (s, 2H), 6,5- 7,4 (m, 9H), ppm. 136. példa 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/5-klór-2-V)4- )4-[2- -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil ]-piperazinoî -butoxijj - -fenil/-benzotiazin-3-on-dlhidrokIorid a) 5-Klór-szalicilaldehid 64,25 g (0,5 mól) 4-klór-fenil és 55 g (0,2 mól) trioktil-amin 100 ml toluollal készült oldatához nitrogénatmoszférában 0°C-on hozzácsepegtetünk 13 g ón-tetrakloridot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át állni hagyjuk. Ezután 33 g szárított paraformaldehidet adunk az elegyhez, majd 100°C-on tartjuk 5 órán át. Lehűlése után a reakcióelegyet 2,5 liter vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegy pH-ját 2 n sósavoldattal 2-re beállítjuk és ezután dietfi-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal moa-191.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
