191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

191.729

vegyületét kapjuk 16,2 g mennyiségben színtelen kristályok alakjában.

c) ()-2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-[2-(3-karboxi-propO' xi)-fenil]-benzotiazin-3-on 9 g (24,2 millimól) brucint feloldunk közel 50 ml acetonban, majd az oldathoz addig adunk vizet, míg éppen zavarosodás jelentkezik. Ezután az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, majd leszivatjuk. A kapott sót aceton és víz elegyéből -158°C fajlagos forgatóképességig (c = 0,99 metanol) átkristályosítjuk. Ebből a sóból 4,1 g-ot 60 ml fonó vízben feloldunk, majd a kapott oldathoz 7 ml 1 n káliumhidroxid-oldatot adunk, A kivált brucinról az anyalúgot 3 óra elteltével leszivatjuk, majd 5 n sósavoldattal megsavanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Így diizopropil-éterrel végzett eldörzsölés után 2,05 g mennyiségben olyan színtelen kristályonelyek fajlagos forgatóképessége (c = 1, metanol).

2,4 dimetil-2-[2-(4-hidroxi-butoxi) fenil]-benzotiazin-3-on

2,05 g (5,5 millimól) c) lépés szerinti vegyidet és 0,71 g (7 millimól) trietil-amin 5 ml toluollal készült oldatához hozzácsepegtetjük 0,66 g (7 millimól) klórhangyasav-metilészter 30 ml dietil-észterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafoiyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, még forrón szűrjük és bepároljuk. A maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz hozzácsepegtetjük 0,6 g nátrium-bór-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig etil-acetát és víz elegyével felvesszük. Az így kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,7 g mennyiségben 88—91°C olvadáspontű színtelen kristályokat kapunk, amelyek fajlagos forgatóképessége (alfa)2 . = -302" (c = 1, metanol).

e) (-)-2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-[2-(4-metilszulfoniloxi-butoxi)-fenil ]-benzotiazin-3-on 0,7 g (1,96 millimól) d) lépés szerinti vegyület és 0,3 g (0,275 millimól) trietil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on hozzácsepegetjük 0,22 g (1.96 millimól) metil-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk és ezután 1 n sósavoldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,05 g mennyiségben színtelen olajat kapunk.

^l-NMR (CDClj, delta)= 1,2 (t, 3H), 1,77 (s, 3H),

1,7 2,2 (m, 4H), 2,9 (s, 3H0, 3,38 (s, 3H), 3,8-4.4 (m, 4H), 6,4-7,3 (m, 8H), ppm,

0 (-)-2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/2- rs{ 4-( 4-[2{3,4,-5-trimetoxi-fenil)-ctil]-piperazirio| -bütoxi^fenil/.-benzotiazin-3-on-hidryklorid

1.05 g e) lépés szerinti mezilát, 0,63 g N-[2-(3,4- -5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazin, 0,5 g kálium-karbonát és 0,4 g nátriuni-jodid 20 ml izopropanollal kékat kapunk, ai (alfa)?) - -245°C d) (-) 2,3-Dihidro-5

10

16

20

26

30

35

40

45

50

55

60

szült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 9 órán át forraljuk, majd lehűtjük, leszivatjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklőr-metán és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,68 g mennyiségben színtelen olajat kapunk, amelynek fajlagos forptóképessége (alfa)?)0 = -114,5° (c = 0,496, metanol).

A hidrokloridsót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist acetonnal felvesszük, majd a kapott oldatot

2,5 n etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk, bepároljuk, acetonnal felvesszük és leszivatjuk. Ißr 0,7 g mennyiségben 241—244°C olvadáspontú (bomlik) színtelen kristályokat kapunk. Fajlagos forptóképesség (alfa^)°= —130° (c = 0,4, metanol).

129. példa

(+)-2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/2-$^4- [4-[2<3,4,5- -trimetoxi-fenil)-etil]-piperazino v -butoxi^r-fenilí-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

a) 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-(2-hidroxi-fenil)-benzotíazin-3-on(lS)-bornán-2-on-l-karbonsavészter

Az 1. példa e) lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 5 g-nak (17,5 millimól) 70 mlpiridinnel készült oldatához hozzáadunk 5,3 g (25,7 millimól) lS-bornán-2-on-l-karbonsav-kloridot, majd 1 g 4-(dimetil-amino)-piridin adagolását követően az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A kapott oldatot ezután telített oxálsav-oldatba öntjük, majd az ekkor kapott elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az izomereket 1 kg szilikagélen kromatográfiásan választjuk szét, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1 :4 térfoptarányú elegyét használva.

1. izomer: Rf= 0,18

olvadáspont» 178—181°C (alfa)?) - ♦ 299° (c = 0,98, CHjCl,)

2,8 g,

2. izomer: Rf=0,15

olvadáspont = 159°C

(alfa)?» - -302,5° (c = 1,026 CH2C1j)

2,2 g U

b) (+)-2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-(2-hidroxi-fenil)-benzotiazin-3-on

0,5 g nátrium-hidrid 40 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 2 g (4,45 millimól), az a) részben előállított 1. izomert, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután az elegyet 200 ml 1 n sósavoldatba öntjük, majd az ekkor kapott elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátból végzett kristályosításakor 1,25 g menynyiségben 182—184°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. Fajlagos forgatóképesség (alfa)?)0 3 =351° (c = 0,62 CHjC12).

c) (+)-2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-[2-(4-bróm-butoxi)-fenil]-benzotiazin-3-on

1,25 g b) lépés szerinti vegyület, 2,85 g 1,4-dlbróm-bután és 1,4 g kálium-karbonát 50 ml 2-butanonnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd szűrjük, bepároljuk és a dibróm-bután fölöslegét nagyvákuumban eltávolítjuk.

17