191714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-fenil-4-oxo-2-buténkarbonsav-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A képletben Rjelentése 1-5 szértatomos alkilcsoport. A találmány tárgya főképpen az R helyettesítőként metil- vagy etil-csoportot tartalamazó (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás. A találmány tárgya legfőképpen a példákban bemutatásra kerülő vegyülete előállítására szolgáló eljárás. Az (1) általános képletű vegyüieteket különböző lehetséges izomer formái hasznos farmakológiai tulajdonságokkal bírnak, jelentős fekélyellenes aktivitást fejtenek ki. Ezen kívül fenti vegyületek a gyomor nyálkahártyájával közvetlen érintkezésbe kerülve gátolják a gyomomedvkiválasztást és sejtvédő hatást fejtenek ki. Ezek a tulajdonságok a találmány szerint előállított vegyüieteket gyógyászati célra alkalmassá teszik. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletű vegyületek lehetséges izomerjeit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények közül különösen kiemeljük azokat, melyek hatóanyagként a példákban szereplő vegyüieteket tartalmazzák. Valamennyi, a találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyület gyógyhatású, a humán gyógyászatban, különösképpen a gyomorsav túltengés, a gyomor- és a gyomor-nyombél fekélyek, a gasztritisz, a hiatus hernia és a gyomor híper-acidítással együttjáró gyomor és gyomor-nyombél rendellenességek kezelésére hasznosak. Az adagolás az alkalmazott vegyülettől és a kezelendő kóros állapottól függően változó, például felnőttnek orálisan adagolva 0,05—2 g/nap közötti. Az (I) általános képletű vegyületek ilymódon aktív anyagként használhatók gyógyászati készítmények előállítására. A készítményeket úgy állítjuk elő,hogy az emésztőrendszeren át vagy parenterális úton beadva alkalmazhatók legyenek. A készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, bármely a humán gyógyászatban jelenleg alkalmazásban lévő alakban kiszerelhetők, lehetnek például egyszerű vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulumok, kúpok vagy injektálható készítmények. A készítményeket az ismert eljárásokkal állítjuk elő. Az aktív anyagot vagy anyagokat gyógyászati célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyaggal növényi vagy állati eredetű zsiradékkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal és különféle nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló- és konzerválószerekkel dolgozzuk össze. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) képletű vegyületet RCOj H általános képletű sav vagy funkcionális származéka hatásának teszünk ki. Az RC02 H általános képletű sav előnyös funkcionális származékaként haiogenidjét, például kloridját vagy anhidridjét alkalmazhatjuk. A kiindulási vegyületül használt (II) általános képletű vegyületek ismertek, előállíthatok például a 2 108 385. számú nagy-britanniaí szabadalmi leírásban szereplő eljárással. A következőkben a találmány példákkal világítjuk meg. 1. Példa (E) 4-(acetoxi-fenil)-4-oxo-but-2-énsav előállítása 6 g, a J.A.C.S. 70,3356 (1948) irodalmi helyen ismertetett (E) 4-(4-hídroxi-fenil)-4-oxo-but-2-énsav 50 ml ecetsavanhidridben készült oldatát 1 1/2 órán át 50 QC-on tartjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, bepároljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és szárítjuk, majd az oldószert lcpároljuk róla. A visszamaradó anyagot 60%-os etil alkoholból átkristályosítjuk. Dy módon 4,5 g kívánt terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 154 -156 °C. Elmezési eredmények a CuH^Oj képlet alapján: számított: C% = 61,54, H% = 4,30, talált: C% = 61,48, H% = 4,18. 2. Példa (E) 4-(4-propanoil-oxi-fenil)-4-oxo-but-2-énsav előállítása 2,5 g (E) 4-(4-hídroxi-fenil)-4-oxo-but-2-énsav és 25 ml propionsavhidrid elegyét 2 órán át 100 °C-on meegítjiik. Az anhidridfeieslegei ezután lepároljuk és a visszamaradó anyagot benzolban felvesszük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilíciumoxilonn kromatografáljuk,eluálószerként benzol*til-Ícetát:ecetsav 50:50:1 arányú elegyét alkalmazzuk. terméket vízből kristályosítjuk, majd szárítjuk, Dy módon 1,9 g kívánt terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 140-142 °C. Flemzési eredmények aCi3HJ2Os képlet alapján számított: C% = 62,90, H% = 4,87, talált :C% = 62,96, H% = 4,77. Gyógyászati készítmények előállítása 3 példa Tabletták előállítása A követekző komponensekből készítünk tablettát: Az 1. példa terméke 100 mg Hordozóanyag kiegészítésül a 300 mg-os tablettához. (A hordozóanyag közelebbről: laktóz, búzakeménjítő, kezelt keményítő, rizskeményítő, magnézium sztearát, talkum.) 4. példa Kapszulák előállítása A következő komponensekből készítünk kapszulát: A 2. példa terméke 100 mg Hordozóanyag kiegészítésül a 300 mg-os kapszuláihoz (A hordozóanyag közelebbről: talkum,magné-zium-sztearát, aerosil.) Fa>makológial vizsgálatok a.) A toxicitás vizsgálata A vegyületek LD50 értékét azokat egereknek orálisan beadva vizsgáltuk. A következő eredményeket kaptuk: Az 1. példa terméke: LD50 = 350 mg/kg A 2. példa terméke: LDS0 =750 mg/kg b.) Gyomornedvelválasztás gátlást aktivitás meghatározása H.Shay és munkatársai a Gastroenterology 5, 43 (1945) szakirodalmi helyen ismertetett eljárását alkalmazzuk a vizsgálathoz. A k árülbelül 200 g-os hím patkányokon végezzük a vizsgálatot. Az állatoknak 48 órán át nem adunk táplálékot, de 8%-os glukózoldatol ad libitum fo-191.714 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
