191698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-aril-5h-2,3-benzodiazepinek előállítására
1 2 6. példa 1 -(2-Amino4,5-dimetoxi-fenil)4-metil-7,8- -dimetoxi-2,3 -benzodiaze pin Op.: 194—196°C (DMF-vízből). 7. példa l-(2-Ainino-fenil)4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin Op.: 171-173°C (etanolból). 8. példa l-(4-Amino-fenil)4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin 1,52 g (0,0047 mól) l-(4-nitro-fenil)4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin 45 ml metanolos szuszpenziójához 0,2 g 10%-os csontszenes palládium katalizátort és 0,7 ml (0,014 mól) 100%-os nidrazin-hidrátot adunk, és a reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50— 60°C-ra melegítjük, a katalizátort kiszűrjük és háromszor 10 ml metanollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 5 ml 99,5%-os etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 1,05 g (76%). Po.: 198—199°C. A 8. példában leírt eljárással állítottuk elő a 9— 12. példák szerinti vegyületeket, közegként metanolt, etanolt vagy dioxánt alkalmaztunk, és a redukciót az oldószerek forráspontján is végeztük. 9. példa 1 -(2-Amino-5-klór-fenil)4 metil-7,8- -dinietoxi-2,3-benzodiazepin Op.: 190-192°C (etanolban szuszpendálva). 10. példa l-(3-Metil4-amino-fenil)4-metil-7,8- -dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin Op.: 192-194°C (izopropanolból). 11. példa 1 -(4-Amino-fenil)4,5-dimetil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin Op.: 188—190°C (etanolban szuszpendálva). 12. példa l-(4-Amino-fenil)4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3 -benzodiazepin Op.: 166—168°C (dihidrogénkloridjából vízben felszabadítva). 13. példa l-(2-Klór4-aniino-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 4,10 g (0,011 mól l-(2-klór4-nitro-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benz,odiazepint, 100 ml metanolt, 0,4 g Raney-nikkel katalizátort és 1,2 ml (0,025 mól) 98%-os hidrazinhidrátot 1 órán keresztül kevertetünk. A reakcióelegy kezdetben 40—45°C- ra melegszik, majd szobahőmérsékletre visszahűl. A redukció lejátszódása után az elegyet 40—45°C- ra melegítjük, a katalizátort kiszűrjük és kétszer 10 ml kloroformmal mossuk, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml etanollal 2 órán ketesztül forraljuk, először oldat keletkezik, amelyből gyorsan megindul a kristályok kiválása. Lehűlés után a kristályokat kiszűrjük, háromszor 3 ml etanollal mossuk és 60-100°C-on súlyállandóságig szárítjuk. Hozam: 3,3 g (87%). Po.: 218 -22Q°C (bomlik). A 13. példában megadott eljárással állítottuk eíő a 14-18. példák szerinti vegyületeket, metanol helyett etanolt, jzopropanolt vagy dioxánt véve, és a redukciót magasabb hőmérsékleten végezve. 14. példa l-(3-Amino4-klór-fenil)4-metiI-7,8-dimetoxi-5 H-2,3 -benzodiazepin Op.: 214—215°C (bomlik). (DMF-vízből, majd etanolban szuszpendálva). 15. példa l-(3-Amino4-metil-fenil)4-metil-7.8- -dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin Op.: 197 199°C (bomlik), (etanolban szuszpendálva). 16. példa 1 -(2-Klór-5-amim>-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-511-2,3-benzodiazepin Op.: 188-190°C (DMF-vízből, majd etanolban szuszpendálva). 17. példa l-(4-Amino-feuir)4-meti1-7,8-dietoxi 5H -^,3-benzodiazepin Op.: 133 135°C (etanolból). 18. példa l-(3-Klór4-amino-fenil)4-metil-7,8- -dimetoxi-5H-2,3 -benzodiazepin Op.: 173 175 C (etanolban szuszpendálva). 19. példa Gyógyszerkészítmény előállítása Hatóanyagként 20 mg l-(4-amino-fenil)4-mctil -7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint tartalmazó tablettákat a gyógyszerkészítésben szokásos módon, az alábbi összetétellel készítjük: Hatóanyag 20,0 mg Laktóz 122,0 mg Kukorica keményítő 20,5 mg Cellulóz (mikrokristályos) 10,0 mg Zselatin 3,5 mg Talkum 2,0 mg Sztcarin 1,0 mg Mg-sztearát 1,0 mg 180,0 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű 1 -aril-5H-2,3- -benzodiazepin-származékok — ahol R és R( jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkil-csoport, R3 és R4 jelentése 14 szénatomos alkil-csoport vagy R3 és R4 együttesen metilén-csoportot is jelenthet — és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű — ahol R, R,, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - nitro-191 698 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
