191698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-aril-5h-2,3-benzodiazepinek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (1; általános képletü új ]-aríI-5H-2,3-benzodiazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására, Az (I) általános képletben R és Rí egymástól függetlenül hidrogénatomot, klóratomot, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxi-csoport, R2 hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkilcsoportot, R3 és R4 14 szénatomos alkil-csoportot vagy R3 és R4 együttesen metilén-csoportot jelenthet. Az irodalomban ismert 5H-2,3-benzodiazepinek és (1955 572, és 179 018 sz. magyar, valamint a 879 404 sz. belga szabadalmi leírások) farmakológiai hatásspektruma jelentősen és előnyösen eltér az 1,4-benzodiazcpinekétől, amennyiben nincs görcsgátló hatásuk és nem okoznak izomgyengeséget, illetve koordinációs zavart, tehát olyan típusú nappali nyugatók hatóanyagai, amelyekre az újabb kutatások irányulnak. A találmány célja olyan új vegyülctek előállítása, amelyek a fenti feltételeknek megfelelnek, de az ismert 5H-2,3-bcnzodiazpineknél lényegesen hatásosabbak. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü új 5H-2,3-benzodiazepin-származékok igen jelentős antiagresszív és anxiolitíkus hatással rendelkeznek. Hatáserősségben többszörösen felülmúlják a már forgalomban lévő tofizopamot (Grandaxin, azaz l-/3,4-dimetoxi-fenil/-4-metil-5-eti!-7,8-dimetoxi-5H-2,3-bcnz.odiazepin/ és az l-2-kIór-fenil/4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3- -benzodiazepint (879 404. sz. belga szabadalmi leírás). Míg az ismert benzodiazepinek az anxiolitíkus hatás mellett gyenge antidepresszáns karakterűek, addig az (I) általános képletü vegyületek enyhén neuroleptikus jellegűek. így e vegyületek alkalmasak lehetnek nappali nyugató készítmények hatóanyagaiként szorongásos és pszichés feszültségi állapotok kezelésére. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (11) általános képletü - ahol R, Rj, Rz, R3 és R4 jelentése a fenti — nitro-vegyülctet szerves oldószerben redukálunk, és az így kapott (I) általános képletü bázist kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk, majd adott esetben a sóból ismert módon a bázist felszabadítjuk és savval másik sóvá alakítjuk. Szerves oldószerként használhatunk 14 szénatomos alkoholt, dioxánt, tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy ezek keverékét. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü nitro-vegyületet dimetil-formamidban oldjuk és katalitikusán hidrogénezzük. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük. Katalizátorként csontszenes palládiumot, platinát vagy Rancy-nikkelt alkalmazhatunk. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon úgy végezhetjük, hogy a katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot átcsapással, átkristályosítással és/vagy digerálással tisztítjuk. Atkristályosításhoz célszerűen rövidszénláncú alkoholokat használhatunk. A fenti körülmények között végzett katalitikus hidrogénezés során a (II) általános képletü 5H-2.3- -berzodiazepinekben csak a nitro-csoport redukálódik, szemben az 1,4-benzodiazepinekkel, melyek hasonló helyzetű C=N kettős kötése katalitikus hidrogénezéssel telíthető [J. Org. Chem. 28, 2456 (1963), Coll. Czech.Chem.Comm. 31,1264,(1966)1): A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási (II) általános képletü nitro-vegyületeket rövid szénláncú alkoholban szuszpendáljuk, és katalizátor jelenlétében hidrazinnal vagy hidrazinhidráttal redukáljuk. A reakcióhoz célszerűen 98-100%-os hidrazirhidrától és csontszenes palládium, illetve platina vagy Rancy-nikkel katalizátort használhatunk. A redukciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékle'cn végezhetjük. A reakcióelegyet ismert módon a fentiek szerint dolgozzuk fel. A hidrazinhidráttal végzett redukció különösen előnyös azon vegyületek esetén, amelyek klór-szubsztituenst tartalmaznak [Chem. Rév. 65, 51 (1965)]. A (II) általános képletü nitro-vegyületek redukálására alkalmasak mindazon egyéb ismert redukciós módszerek is, amelyek a diazepin-gyűrű szerkezetében nem idéznek elő változást. Nem alkalmazhatók azonban a redukálásra komplexfémhidridek, mert komplex-fémhidridekkel a nitro-csoport redukciója mellett a 3-as helyzetű N-atom és a 4-es helyzetű fiatom közötti kettőskötés is telítődik (186 760 számú magyar szabadalmi leírás). Jégecetes közegben végzett cink-poros redukciónál pedig az 5H-2,3-benzodiazcpin-származékok héttagú gyűrűje ammónia-vesztéssel hattagú gyűrűvé alakul, tehát izokinolinszármazékok keletkeznek [Chem. Bér. 107. 3883 (1974)]. A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletü vegyületeket bázis formájában kapjuk. Az (I) általános képletü vegyületek sóit célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a bázist valamely alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben vagy vízben feloldjuk, vagy szuszpendáljuk, majd az oldathoz, hozzáadjuk a megfelelő savat, például sósavat, brómhidrogénsavat, foszforsavat, kénsavat vagy annak alkalmas oldószerrel készült oldatát. A sókat közvetlenül szűréssel vagy az oldószer ledesztillálása útján különítjük el. Némely nyers bázis követlen átkristályosítással nem tisztítható, ezért célszerű a fenti módon készített tiszta savaddiciós sóból a bázist felszabadítani. Az (I) általános képletü bázisokat oly módon szabadítjuk fel sóikból, hogy az adott sót például vízben oldjuk, az oldatot szerves bázissal, például trimetil-aminnal vagy piridinnel, vagy szervetlen bázissal, például vizes nátrium-hidroxid- vagy ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a szabaddá vált bázist szűréssel elkülönítjük. Az ilyen módon nyert tiszta bázisból a fentiekben ismertetett módon kívánt esetben savval másik savaddiciós sói készíthetünk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü vegyületek részben ismertek, részben újak. Előnyösen előállíthatok a megfelelő 2-benzo-pirilium-sókból, illetve 1,5-diketonokbóI hidrazinnal vagy hidrazinhidráttal (179 018 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás. 191 698 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
