191696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometilén-cefam-származékok előállítására
1 2-metil/-3-cefém4-karbonsav 460 1 aceton és 46 1 viz elegyében készült, hideg (0-5°C) kevert oldatához 45 perc alatt hozzácsepegtetünk 16.1 1 perecetsavat. A reakcióelegyet 12 óráig, 0-5°C-on keverjük, majd 30 perc alatt adagokban 30.7 kg benzofenon-hidrazon 140 1 acetonban készült oldatát adjuk hozzá. A beadagolás után a reakcióelegyet további 30 pé'rcig 0-5°C-on keverjük, majd 25°C-ra melegítjük és 12 őrá iß tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet 17—20 C-ra hűtjük, és keverés közben 1 óra alatt 9.2 1 trimetil-foszfitot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyből az acetont vákuumban ledesztilláljuk, ezután 440 1 izopropilalkoholt adunk hozzá és 16 óráig, 0—5°C-on tartjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és izopropilalkohollal mossuk. 41.65 kg /difenil-metil/-7-j3-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-('acetoxi-metil/-3-cefém-l -oxid4-karboxilátot kapunk. C. 20.6 kg /difenil-metil/-7-0-/(4-metil-fenil)-kaj boxamido/-3-/acetoxi-metilí-3-cefém-l-oxid4-karboxilát 630 1 dimetilformamid és 90 1 víz elegyében készült, 36 kg ammóniumkloridot tartalmazó oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben, —8°C- on hozzáadunk 45 kg aktivált cinkport. A reakcióelegyet 12 óráig körülbelül —8°C-on keverjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot etilacetáttal mossuk, majd a szürletet többször etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat és mosófolyadékot egyesítjük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott szilárd maradékot metanolból kristályosítjuk. 9.94 kg /difenil-metil/-7-/3-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-exometilén-cefám-l -oxid4-karboxilátot kapunk. D. 8.0 kg /difcnil-inetil/-7-0-[(4-metil-fenil)-karboxamido]-3-exometilén-cefám-l -oxid4-karboxilát 156 1 diklórmetánban készült oldatát —70°C-ra hűtjük és keverés közben 14 óráig ózont buborékoltatunk az oldatba. Ezután keverés közben, —70°C-on 15 perc alatt 4.5 1 trifenil-foszfit 4.5 1 diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet 60 1 térfogatra töményítjük, majd 73 1 dimetilformamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30°C-on 5 percig keverjük, majd a maradék diklórmetánt ledesztilláljuk, miközben a hőmérsékletet 10—15 C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet —43C-ra hű tjük, és keverés közben 10 perc alatt adagokban 3.4.1 foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet —26°C-ra melegítjük és 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 25 C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 2 óráig keverjük. A diklórmetánt vákuumban ledesztilláljuk és a maradék oldatot 39 1 metanollal és 39 1 vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük és 50°C-on szárítjuk. 3.38 kg /difenil-metiI/-7- -0-[(4-metil-fenil)-karboxamido]-3-klór-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. 2.43 1 trifenilfoszfit 28.5 1 diklórmetánban készült, 756 g klórgázt és 875 ml piridint tartalmazó hideg (—10—15°C), kevert oldatához 2 óra alatt adagokban 3.25 kg (difenil-metil/-7-0-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-klór-cefém4-karboxilátot adunk. A beadagolás után a reakcióelegyhez 434 g sósavat adunk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óráig. Ezután az elegyet 35 1 vízzel hígítjuk és 10 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és .1 kg kálclumkloridon megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a terméket tömény sósavat tartalmazó dietiléterből kristályosítjuk. 1.96 kg 7-amino-3-klór-3-cefém4-karbonsav difenil-metil-észter hidrokloridot kapunk. F. Az így előállított sósavas sót 1500 ml 20%-os vizes nátriumkarbonát oldattal szabad bázissá alakítjuk. 672.1 g 3-/a-karboxi-p-hidroxi-benzil)-amino/-krotonsav metilészter nátrium só 10.91 1 etilacetátban készült, 13.1 ml me tán szül fon savat, 13.5 ml N,N-dimetil-benzilamint és 181.1 ml metil-klórformiátot tartalmazó, hideg (—45—50°C), kevert oldatához hozzácsepegtetünk 875 g /difenil-metil/-7-amino-3-kIór-3-ceféni4-karboxilátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 óráig keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük és a szürletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Fehér port kapunk, amelyet 16.86 1 diklórmetánban oldunk, majd keverés közben egy részletben 455 g p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 C-ra hűtjük és keverés közben 175 ml etáritiolt, majd cseppenként 336 ml bórtifluorid-dietiléterarátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 3 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 608.2 g 7-0- ~[2-amino-2-(4-hidroxi-feniI)-acetamido]-3-klór-3-cefém4-karbonsav monohidrátot kapunk. 20. példa ÍDifenil-metil/-7-0-/fenil-acetamido/-7-a-metoxi-3-exometilén-cefám-l,l-dioxid4-karboxilát 2.48 g (4.57 mrnól) /difenil-metil/-7-0-/fenil-acetamido/-7-a-metoxi-3-(acetoxi-metil/-3-cefém-l,l-dioxid4-karboxilát 50 ml N,N-dimetilformamid és 10 ml víz elegyében készült, hideg (0°C) kevert oldatához egyenként 2.7 g (20 mrnól) cinkkloridot, 4.0 g ammóniumkloridot és végül 5.0 g aktivált cinkport adunk. A reakcióelegyet 5 óráig 0-5°C-on keverjük, majd 72 óráig -10°C-on állni hagyjuk és végül ismét 0-5°C-on további három óráig keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szürletet 1x200 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárazra pároljuk és olajos anyagot kapunk, amelyet 25 ml metanolból kristályosítunk. 530 mg (24% termelés) /difenil-metil/-7-0-/fenil-acetamido/-7-a-metoxi-3- -exometilén-cefám-1 ,l-dioxid4-karboxilátot kapunk. Az anyalúgból egy második kristályosított terméket is kapunk, amely 620 mg (teljes termelés 52%). NMR (CDCI3): 5 3.32 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.1-5.5 (m, 6H), 6.5 (s, 1H), 7.33 (s, 15H). 21. példa /Difenil-metil/-3-metil-2-[2-szulflnil4-oxo-3- -/(4-metil-benzoil)-amino-l-azetidinil]-2-butenoát előállítása 3-exometilén-szulfonból 3.18 g (mrnól) |difenil-metil/-7-0-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-exometilén-cefám-l ,1 -dioxid-4-karboxilát 35 ml N,N-dimetil-formamidban és 5 ml vízben készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben, 25 C-on egy részletben 6 g ammóniumkloridot, majd 50 ml 1 n sósavval mosott 7.5 g cinkport adunk. A reakcióelegyet 24 óráig 25°C-on keverjük, majd hyflo szűrési segédanyagon 191 696 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
