191696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometilén-cefam-származékok előállítására

1

2

leszűijük. A szürletet szárazra pároljuk, a kapott szilárd maradékot diklórmetánban oldjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Habos anyagot kapunk, amit 25 ml metanolból átkristályosítunk és 700 mg /difenil-metil/-7-0-/(4metil-fenil)-karboxamido/-3-exometilén-cefám-l, 1 -dioxid-4-karboxilátot kapunk. A termék 10% 3-metil-3-cefém izomert tartalmaz.

16. példa

Számos kísérletet végeztünk, hogy a kötött protonforrás reakcióra gyakorolt hatását megvizsgáljuk. /Difenil-metil/-7 -a-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3 - -exometilén-cefám-1 ,l-dioxid-4-karboxilátot állítottunk elő a megfelelő 3-/acetoxi-metil/-3-cefémből aktivált cinkpor és kötött protonforrás segítségével. A reakciót dimetilformamid-víz (80 : 20 térfogatarányú) elegyében végeztük, és a pH .körülbelül

5-6 értéken való tartása céljából (etilén-diamin/-tetraecetsavat alkalmaztunk a reakcióelegyben. A reakcióelegyet nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével analizáltuk, hogy a kívánt 3-exometilén termék és a 3-metil-3-cefém izomer valamint a kiindulási anyag mennyiségét meghatározzuk. A kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze: ________________________Százalék_____________ ______

Kötött protonforrás

3-exometilén

3-metil- 3-/acetoxi-3-cefém -metil/-3-cefém

metilamin-hidroklorid

83.2

12.4

2.0

dimetil-amin-hidroklorid

87.7

10.6

0.2

trimetil-amin-hidroklorid

35.1

62.6

—

dietil-amin-hidroklorid

62.7

11.3

6.0

dibutil-amin-hidroklorid

74.8

20.9

1.0

piridin-hidroklorid

63.0

35.2

0.3

anilin-hidroklorid

43.0

16.4

39.1

szemikarbazid-hidroklorid

82.6

16.4

0.3

hidrox il amín-hidroklorid

51,7

11.5

34.2

guanidin-hidroklorid

88.6

10.5

0.4

glicin-hidroklorid

42.2

5.0

52.5

butilamin-hidroklorid

36.5

27.7

33.8

butilamino-hidroklorid

(felesleg)

77.1

21.4-vizes ammóniumklorid

és ecetsav

85.0

14.5-17. példa

Számos reakciót végeztünk a 16. példa eljárás^ szerint, hogy az oldószer reakcióra gyakorolt hatását kimutassuk. Kötött protonforrásként minden reakcióban ammóniumkloridot alkalmaztunk.

Oldószer

3-exo-3-metil-3-/aceme tűén-3-cefém

toxi-metil-/3--cefém

DMF-HjO 80 :20 DMF-H20 60 :40

~9ÖX~

7.8

0.0

DMF-H2O-60 :40 DMF-NMF-H20

54.0

4.4

41.2

60 :20 :20 DMF-NMF-H20

91.8

7.2

0.6

40 :40 :20 DMF-NMF-H20-91.8

7.8-•CH3OH

20:40:20:20

81.0

9.3

6.8

DMF-CH3OH 70 : 30 DMS-H20 60 :40 DMSO-CH3OH

40.1

19.2

2,8

49.8

5.2

44.4

50 :50

60.6

21.7

7.1

F-CHiOH 50 :50

58.5

7.6

28.8

(DM F = N^-dimetil-formamid, NMF *

N-metil-formamid, F * formamid)

18. példa

Reakciósorozatot végeztünk a 16. példa eljárása szerint, hogy az alkalmazott fém hatását a reakcióra kimutassuk. Minden reakcióban dimetilformamidvíz 80 : 20 arányú elegyét alkalmaztuk oldószerként, és kötött protonforrásként ammóniumkloridot alkalmaztunk. Etiléndiamín-tetraecetsavat alkalmaztunk. Etiléndiamln-tetraecetsavat alkalmaztunk a pH szabályozására. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.

.Százalék

Fém

3-exometilén

3-metil-3-cefém

3-/acetoxi-metil/-3-cefém

Zn (HC1 aktivált)

90.3

7.8

0.9

Mg

92.1

6.0

1.2

Mg (CH1 aktivált)

83.9

14.7

0.6

Mg/Hg

78.9

13.7

7.1

A 16-18. példákban végrehajtott vizsgálatok eredménye azt mutatja, hogy a találmány szerinti eljárásban előnyösen ammóniumklorid protonforrást oldószerenként, N,N-dimetil-formamid és víz elegyet valamint fémként aktivált cinkport alkalmazunk.

19. példa

7-/3-/2-amino-2-/4-hidroxi-fenil/-acetamido/-3-klór-3-cefém-4-karboxilát előállítása

7-ACA-ból

A. 64.26 kg 7-amino-cefalosporánsav (7-ACA) 148 1 vízben és 117 1 acetonban készült, hideg (5- 10°C) kevert oldatához 18.9 kg nátriumkarbonát 62 1 vízben készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet

5-10°C-on keverjük, amíg a 7-ACA feloldódik, majd a hideg reakcióelegyhez egy óra alatt hozzácsepegtetjük 11.73 1 4-metil-benzoilklorid 55 1 acetonban készült oldatát. A reakcióelegyet a beadagolás után 30 percig 5-10°C-on keverjük, majd 35°C-ra melegítjük. A reakcióelegyből az acetont vákuumban ledesztilláljuk, majd a pH értéket tömény sósavval

7-értékre állítjuk be. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd további sósavat adunk hozzá, amíg pH értéke 2.0 nem lesz. A kiváló csapadékot leszűijük, etilacetát-víz elegyével mossuk. Ezután a csapadékot levegőn 35°C-on szárítjuk és 26.10 kg 7-0-/(4- -metil-fenil)-karboxamido/-3-/acetoxi-metil/-3-cefém-4-karbonsavat kapunk.

B. Az A. pont alatti eljárás szerint előállított 36.0 kg 7-0-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-/acetoxi-191 696

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8