191696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometilén-cefam-származékok előállítására
1 2 (4 mmól) /difenil-metil/-7-ó-/5-heptánamido-5-[(difenil-metoxi)-karboniI]-valeramido/-3-/acetoxi-metil-3-cefém-l -oxid4-karboxilátot adunk az elegyhez. Ezután keverés közben 5.0 g aktivált cinkport (amelyet az 1. példa szerinti eljárással készítünk) adunk a reakcióelegyhez és azt 8 óráig 0—5°C-on keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakció még nem fejeződik be. A reakcióelegyet 12 óráig —20°C-on állni hagyjuk, majd újabb 8 óráig 0—5°C- on keverjük. A szilárd anyagot hyflo szűrési segédanyag alkalmazásával, szűréssel eltávolítjuk és a szürletet etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel telített sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 2.8 g olajos terméket kapunk. Ez körülbelül 80% /difenil-metil/-7-0-/5-heptánamido/-5-[(difenil-metoxi/karboxi)-valeramido]-3-exometilén-cefám-l-oxicM-karboxilátot és körülbelül 20% 2-metil-3-cefém-izomert tartalmaz. A 3-exometilén-cefém termelés körülbelül 68%. NMR (CDCI3): S 3.45 (q, 2H, C-2) 5.40, 5.74 (két s, 2H, exometilén) 5.32 (s, 1H, C4) 4.75 (d, 1H.C-6) 5.84 (q, 1H.C-7) 6.84 (két s, 2H, difenil-metil metinek) 0.80-2.40 (m, 19H, alifás) 7.10—7.50 (széles s, 20H, aromás) 4.67 (in, 1H, metin) 12. példa /Difeníl-metil/-7-/3-formainido-3-exometiIén-cefám-1 -oxid-4-karboxilát 1.35 g cinkklorid és 2.0 g ammóniumklorid 25 ml dimetilformamidban és 5 ml vízben készült, hideg (0-5°C) oldatához keverés közben egy részletben 970 mg (2 mmól) /difenil-metil/-7-/?-formamído-3-/acetoxi-metil/-3-cefém-l-oxid4-karboxilátot adunk. A reakcióelegyet 0-5°C-on, nitrogén atmoszférában erősen keverjük és 2.5 mg aktivált cinkport adunk hozzá. A keverést 5 óráig folytatjuk majd az elegyet 12 óráig -10°C-on állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szürletet etilacetát és víz elegyéhez adjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel, telített sóoldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 400 mg 85% tisztaságú /difenil-metil/-7-0-formamido-3-exometilén-cefám-1 -oxid-4-karboxilátot kapunk. A 3-exometilén-cefám termelés körülbelül 58%. NMR (CDCI3): 5 3.53 (q, 2H, C-2) 5.43, 5.77 (két s, sH, exometilén) 5.33 (s, 1H, C-4) 4.84 (d, 1H.C-6) 5.95 (q, 1H.C-7) 8.17 (s, 1H, formil H) 6.84 (s, 1H, difenil-metil H) 7.00-7.50 (s. 11H, aromás és NH) 13. példa /Difenil-metil/-7-/3-í(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-exometilén-cefám-l ,1 -dioxid-4-karboxilát 294 mg (0.5 mmól) /difenil-metil/-7-a-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-acetoxi-metil/-3-cefém-l ,1 -dioxid-4-karboxilát 25 ml etanolban készült oldatához keverés közben, egy részletben 500 mg ammóniumkloridot, majd 750 mg aktivált cinkport adunk. A cinkport 2x20 ml 2.5%-os vizes sósavval, majd többször etanollal történő mosással aktiváljuk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakcióelegy főképp a 3-exometilén-cefám terméket tartalmazza. A cinkport leszűrjük, és az etanolt elpárologtatjuk (difenil-metil)-7-o-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-exometilén-cefám-l,l-dioxid-4-karboxilátot kapunk. NMR (CDCI3): 6 2.28 (s, 3H, -CH3) 7.1 -7.8 (m, 15H, aromás és NH) 6.88 (s, 1H, difenil-metil metin) 4.9-5.60 (két s, ami multiplettel fed át, 5H, C-4, C-6, C-7 és exometilén) 3.60 (széles s, 2H, C-2) 14. példa /Difenil-metil)-7-/J-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-exometílén-cefám-1,1 -dioxid4-karboxilát 2.35 g (4 mmól) /difenil-metil/-7-ß-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-/acetoxi-metil/-3-ccfém-l,l-dioxid4-karboxilát 100 ml etanolban készült szuszpenziójához keverés közben, egy részletben 4.0 g ammóniumkloridot, majd 5.0 g aktivált cinkport adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, egy óráig keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. A szürletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 50 ml etilacctátban oldjuk, 2x50 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Fehér habot kapunk, amelyet metanolban melegen oldunk, és a lehűtés közben kiváló kristályos anyagot leszűrjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a termék 90%-os tisztaságú /difenil-metil/-7- -/3-/(4-metil-fenil)-karboxamido/-3-exometilén-cefám-l,l-dioxid4-karboxilát, ami 10% 3-metil-3-cefém izomert tartalmaz. IR (CHCI3): 1797,1745,1680,1336 cm'1. Elemanalízis a C29H26N206S képlet alapján: számított: C, 65.65, H, 4.94, N, 5.28, O, 18.09, S, 6.04, mért: C, 65,49, H, 4.99, N, 5.19, O, 17.91, S, 6.12. NMR (CDCI3): 5 3.67 (s, 2H, C-2) 5.36, 5.46 (két s, 2H, exometilén) 5.36 (s, 1H,C4) 5.14 (d, 1H, C-6) 6.23 (dd, 1H, C-7) 2.28 (s, 3H, metil) 6.80 (s, 1H, difenil-metil metin) 7.00-7.87 (m, 15H, aromás és NH) 15. példa /Difeni]-metil/-7-0-[(4-metil-feni])-karboxamido]-2-exometilén-cefám-l ,1 -dioxid4-karboxilát 1.18 g (2 mmól) /difenil-metil/-7-0-/(4-metil-fenil)-kanboxamido/-3-/acetoxi-metil/-3-cefém-l,l-dioxid4-karboxilát 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, egy részletben 2.0 g ammóniumkloridot, majd 2.5 g aktivált cinkport adunk. A reakcióelegyet 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 191 696 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
