191696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometilén-cefam-származékok előállítására
1 2 mido)-3-(acctoxi-metil)-3-ccfém-l -oxid4-karboxilát, 75 ml dimetilformamid és 10 ml víz elegyében készült oldatát keverés közben, 0 -5°C-ra hűtjük, majd a hideg oldathoz 2.7 g cinkkloridot, 4.0 g ammónlumkloridot és 5.0 g aktivált rinkport adunk. A reakcióelegyet 6 óráig 0-5°C-on keverjük, majd 6 napig 0 C-on állni liagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, ctilacctáltal mossuk. Az etilacetátos réteget a szürlcttől elválasztjuk, és a vizes dimetilformaniidos réteget többször etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert bepároljuk, és 1.27 g szilárd terméket kapunk, ami 90% (difenilmetil)-7-0-(fenil-acetamido)-3-exometilén-cefám-l-oxid4-karboxilátot és körülbelül 10% (difenil-metil)-7-0-(fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-l-oxid-4-karboxilátot tartalmaz. Az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével elválasztjuk és 540 g tiszta 3-exometilén-cefámot kapunk. NMR (CDC13): 8 3.42 (q, 2H, C-2) 5.33, 5.67 (két s, 2H, 3-exometilén) 5.23 (s, Lh, C-4) 4.70 (d, 1H, C-6) 5.84 (q, 1H.C-7) 3.52 (s, 2H,-CH2-CO) 6.77 (s, 1H, difenil-metil CH) 7.23 (m, 16H, aromás és NH) 8. példa (Difenil-metil)-7-0-[(4-metil-fenil)-karboxamido]-3-ecoinetilén-cefám-l-oxid-4-karboxiIát 2.7 g (20 mmól) cinkklorid 50 ml dimetilformamidban és 10 ml vízben készült oldatát nitrogén atmoszférában, keverés közben körülbelül 3 C-ra hűtjük, majd egy részletben 4 g ammoniumkloridot, ezután 2.228 g (4 mmól) (difenil-metil)-7-0-[(4-metil-fenil)-karboxamido]-3-3(acetoxi-metil)-3-cefém-l-oxid-4-karboxilátot adunk az oldathoz. A hideg kevert reakcióelegyhez ezt követően 5.0 g aktivált cinkport adunk és 6 óráig 3°C-on, majd 48 óráig 0 C-on keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött, és gyakorlatilag egy terméket kaptunk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szilárd anyagot 200 ml etilacetáttal mossuk. A szürletet 250 ml vízzel hígítjuk, majd pH értékét híg sósavval 7.0 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist többször etilacetáttal mossuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 1.9 g fehér szilárd terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a termék 92% 3-exometilén-cefámot tartalmaz. A terméket 12.5 ml metanolból átkristályosítjuk és 1.28 g (61%) (difenil-metil)-7-0-[(4-metil-fenil)-karboxamido]-3-exometilén-cefám-l-oxid4-karboxilátot kapunk. 9. példa (Difeni]-metil)-7-0-[a:-/(t-butoxi-karbonil)-amino)-fenil acetamidoJ-3-exometiIén-cefám-l -oxid-4-karboxilát 2.75 g (4 mmól) (difenil-metil)-7-íT[a!-/(t-butoxi-karbonil-)amino|-fenil-acetamido]-3-/acetoxi-metil/-3-cefém-l-oxid4-karboxilát 50 ml dimetilformamid és 10 ml víz elegyében készült, hideg (0-5°C-os) oldatához 2.7 g cinkkloridot, 4.0 g ammóniumkloridot és végül 5.0 g aktivált cinkport adunk. A reakcióelegyet 0-5°C-on keverjük 6 óráig, majd 12 óráig 0°C-on állni hagyjuk. Az elegyet leszűijük, és a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk. A szürletet többször etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és olajos maradékot kapunk, amit 25 ml metanolból kristályosítunk. 1.70 g körülbelül 90%-os tisztaságú (difenil-metil)-7-ß-(t-butoxi-karbonil)-amino/-fenil-acetamido]-3-exometilén-cefám-l-oxid-4 -karboxilátot kapunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tovább tisztítjuk és 100%-os tisztaságú 3-exometilén-terméket kapunk. NMR (DMSO-d6): 5 3.80 (q, 2H, C-2) 5.23-5.94 (m, 5H, exometilén, C4, C-7, acetamido-metin) 5.08 (d, 1H, C-6) 1.43 (s, 9H, t-butil) 6.92 (s, 1H, difenil-metil metin) 7.43 (széles s, 15H, aromás) 8.35 (d, 1H, NH) 10. példa A 9. példa eljárása szerinti 5.4 g (40 mmól) cinkkloridot oldunk 100 ml dimetilformamidban szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában (kissé exoterm folyamat). Az oldatot jeges-vizes fürdőben 0- 5 C-ra hűtjük, és a kevert hideg oldathoz 5.5 g (8 mmól) (difenil-metil)-7-0-[oí-/(t-butoxi-karbonil)-amino/-fenil-acetamido]-3-/acetoxi-metil/-3-cefém-l-oxid-4-karboxilátot, 10 ml vizet, 8.0 g ammoniumkloridot és 10 g aktivált cinkport adunk. A cinkport háromszor 3n sósavval, majd háromszor vízzel történő mosással aktiváljuk. A reakcióelegyet ezután, nitrogén atmoszférában 6 óráig 0-5°C-on keverjük, majd — 10°C-on állni hagyjuk 12 óráig. Ezután hagyjuk 0-5°C-ra melegedni és további 10 óráig keverjük, majd ismét — 10°C-on hagyjuk állni 12 óráig. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (1 : 1 térfogatarányű etilacetát-toluol eluens) szerint a termék 90%-nál nagyobb mennyiségben (difenil-metil)-7(T-[a-(t-butoxi-karbonil)-amino/-fenil-acetamido]-3- -exometilén-cefám-l-oxid4-karboxilátot tartalmaz és kis mennyiségű 3-metil-3-cefém izomer van jelen. A reakcióelegyet leszűrjük, és a szürletet víz és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Fehér habot kapunk, amelyet izopropilalkoljóllal eldolgozunk és 4.1 (81%) körülbelül 90% tisztaságú (difenil-metil)-7-0-[or-(t-butoxi-karbonil)-arnino/-fenil-acetamido]-3-exometilén-cefám-l-oxid4-karboxilátot kapunk. 11. példa /Difenil-metil/-7 -0-/5 -heptánamido-5 - {(difenil -metoxQ-karbonil ]-valeramido/-3-exometilén-cefám-l-oxid4-karboxilát 2.7 g (20 mmól) cinkklorid 100 ml dimetilformamid és 10 ml víz elegyében készült oldatát nitrogén atmoszférában, keverés közben 0-5 C-ra hűtjük, majd 4.0 g ammóiumkloridot adunk hozzá. A keverést 10 percig folytatjuk, majd egy részletben 3.5 191 696 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
