191694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-eburnán-karbonsav-származékok előállítására
1 2 191 694 a) 3,95 g (0,01 mól) 11-nitro-apovinkaminsav-etilésztert 50 ml etanolban és 10 ml tömény sósavban 6 g ónpor jelenlétében egy órán át 100 C-on keverünk, majd melegen szűrjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml vízben n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH : 10-ig lúgosítjuk. A kicsapódott terméket szűrjük, háromszor 40 ml 1%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 40 ml vízzel mossuk, szárítjuk. így 2,80 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Termelés: 77%. Olvadáspont: 86—88°C. 1H-NMR spektrum (CDC13) 5: Et.: l,00t(3), 1,90q(2), EtO: l,40t(3), 4.40q(2), NH2: 3,23(2), H-3, 4,10s(l), H-15: 6,07s(l), vázprotonok: 1,5— 3,2m. b) 3,83 g 0,01 mól) 11-amino-vinkaminsav-etil-észtert 7,0 g para-toluol-szulfonsav jelenlétében 150 ml benzolban vízmentesítő feltét és visszafolyató hűtő alkalmazásával nyolc órán keresztül forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH : 8-ig lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a benzolos részt háromszor 100 ml vízzel extraháljuk, majd izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, kristályokat kapunk, amit szűrünk éterrel mosunk, szárítunk, így 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés: 82%. Olvadáspont: 83—88 C. 4. példa 11 -(Metil-szulfonil-amino)-apovinkaminsav-etilészter-monohidroklorid 1,62 g (0,0044 mól) 11-amino-apovinkaminsav-etilésztert 10 ml vízmentes piridinben oldunk és az oldathoz jeges-vizes hűtés közben 0,6 ml (0,008 mól) mezil-klorid 10 ml kloroformban készült oldatát adjuk. Az elegyet három órán keresztül 0°C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml etilacetátot, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 50 ml vizet adunk. A két fázist elválasztjuk és az etilacetátos részt kétszer 30 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék 1,87 g (96%), a cím szerinti vegyidet bázis formája, amit 15 ml acetonban oldunk és sósavas etanollal pH: 3-ig savanyítunk. 45 ml diizopropil-éter hozzáadására kristályokat kapunk, amit szűrünk, éterrel mosunk és szárítunk. Így 1,56 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Termelés: 74%. Olvadáspont: 230—234°C. Elemanalízis eredmények a C23H29N3O4S . HC1 összegképlet (mólsúly: 480,11) alapján: számított: C = 57,53%, H = 6,29%, N = 8,75%, S = 6,67%, Cl = 7,38%, talált: C = 57,42%, H = 6,87%, N % 8,56%, S = 6,43%, Cl = 7,40%. 5. példa 11 -Amino-vinkaminsav-etilészter 7,4 g (0,02 mól) 11-amino-vinkamint 500 ml etanolban 0,5 g kálium-tercier-butilát jelenlétében két órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml víz és 40 ml etanol ele10 gyével eldörzsöljük, a kapott kristályokat szűrjük, 100 ml víz és 20 ml etanol elegyével három részletben mossuk, szárítjuk. így 5,43 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés: 71%, Olvadáspont: 184—186°C. 1 H-NMR spektrum (CDCU) ő: Et: 0,85t(3), CH, : átfedésben: H~ 15, 2,08d(l), 2,16d(l) (JM_ = 14 Hz), NH, : 3,80TH2-O: 4,25q(2), H-3, 3,8$sPh, H-9, 7,30d(l), H-10, 6,60dd(l), H-12: 6,41d(l). 6. példa 9-Amino-apovinkaminsav-etilészter-monohidrogénklorid •j g a) 3,83 g (0,01 mól) 9-amino-vinkaminsav-etilészterből kiindulva a 3. példában írottak szerint 2,84 g (78%), a cím szerinti vegyület bázisát állítjuk elő, amit 20 ml acetonban oldunk, és az oldatot sósavas etanollal pH: 3-ig savanyítjuk. 20 ml izopropiléter hozzáadása után kristályokat kapunk, 20 amit szűrünk, éterrel mosunk és szárítunk. így 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés: 69%. Olvadáspont: 218-222°C. Elemanalízis eredmények a C22H27N3O3 . HO összegképlet (mólsúly : 401,96) alapján: számított: C = 65,68%, H = 6,71%, N = 10,44% 25 Cl = 8,83%, talált: C = 65,86%, H = 6,90%, N = 10,28%, Cl = 8,78%. b) 3,37 g (0,01 mól) (-)-9-amino-apovinkaminsavat 100 ml vízmentes etanolban 1 g 3 A lyukméretű molekulaszita (Aldrich 20,859-e) jelenlétében száraz sósavgázzal telítünk, majd a gáz folyamatos átbuborékoltatása mellett három órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk és a maradékhoz 20 ml etilacetátot adunk. Kristályokat kapunk, amit szűrünk, etilacetát- 35 tál mosunk, szárítunk. Így 3,13 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Termelés: 86%. Olvadáspont: 218-222°C. 7. példa 9-(Metil-szulfonil-amino)-apovinkaminsav- 40 -etilészter-monohidrogénklorid î,20 g (0,0027 mól) 9-amino-apovinkaminsav-etilészter-monohidrogénkloridot 15 ml vízmentes piridinben oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés közben 0°C-on 0,37 ml (0,005 mól) mezil-kloridot adunk. Az elegyet két órán keresztül 0-5°C kö- 45 zott keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 25 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd háromszor 30 ml vízzel extraháljuk. A kloroformos fázist izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, g« szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, 1,09 g olajos anyagot kapunk (91%), mely a cím szerinti vegyület bázis formája. Ezt 40 ml acetonba oldjuk és az oldatot sósavas etanollal pH : 4-ig savanyítjuk, éter hozzáadásra kristályokat kapunk, amit szűrünk, éterrel mosunk, szárítunk. 55 T«y 1 ,13 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Termelés : 86%. Olvadáspont : 189)192°C. Elemanalízis eredmények a C23H19N3 O4S . HC1 összegképlet alapján (mólsúly : 480,11): számított: C = 57,53%, H = 6,29%, N = 8,75%, S = 6,67%, a = 7,38%, 60 talált: C = 57,70%, H = 6,80%, N = 8,72%, S = 6,40%, Cl = 7,51%. 6
