191694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-eburnán-karbonsav-származékok előállítására
1 2 20 mm átmérőjű, 12/min fordulatszámú horizontális rúdon. Izomcoordináció hatásnak minősítjük azt, ha az állatok a limitidőn belül leesnek a forgórúdról. Izomrelaxáló hatás (Traction). 18—22 g-os hím egereket mellső lábukkal horizontális drótra (átmérő 5 mm) felfüggesztjük. Csökkent izomtónusúnak minősítettük azokat az állatokat, amelyek a kezelés hatására hátsó lábukat nem húzzák fel 5 sec-on belül a mellsők mellé. A fenti vizsgálatok alapján az tapasztalható, hogy az „A’ gyűrűben alkalmazott szubsztitúció igen előnyösen befolyásolja a biológiai aktivitást. Ez elsősorban szelektív véráramlásfokozódásban nyilvánul meg. A vegyületek egy része kifejezetten az agyi véráramlást növeli meg és nem vagy alig befolyásolja a végtagi vérkeringést, más része azonban főleg a végtagkeringést növeli agyi aktivitás nélkül. A használt hasonló kémiai szerkezetű referencia anyagnál aktívabb agyi értágítás különösen a 11-es pozícióban szubsztituált vegyületekre jellemző, míg a 9-es helyzet szubsztitúciója nem várt módon inkább a perifériás értágító hatást fokozza jelentős mértékben. A különböző szubsztituciós lehetőségek közül különösen a benzoilamino-csoport látszik jelentősnek, amely 11-es pozícióban erős agyi, 9-es pozícióban pedig főleg végtagi értágító hatást mutat. A keringési hatásokon kívül a vegyületek közvetlen simaizom görcsgátló (spazmolitikus) tulajdonsággal is rendelkeznek, amely eléri vagy meghaladja a referenciaként használt papaverin aktivitását. A vegyületek letális kimenetelű agyi hypoxiában a túlélési időt meghosszabbítani képesek, ami az agyi vér és oxigén ellátási zavarokban különösen előnyös lehet terápiás szempontból. A vegyületek kiemelkedően jó antikonvulzív hatással rendelkeznek. Az anyagok hatásosabbak a referencia anyagként használt hidantoin származéknál a mephenytoinnál — a vegyületek neurotoxikus mellékhatása a hatásos antikonvulzív dózisnak 10- szeresében sem jelentkezik, míg a referencia anyagnál az antikonvulzív dózis 3-6-szorosában megjelenik a neurotoxikus mellékhatás, tehát a referencia anyag terápiás szélessége jóval keskenyebb. A vegyületek antikonvulzív antihipoxiás hatása agyi áramlás fokozó hatással párosulva különösen előnyös terápiás felhasználhatóságot biztosít azokban a kórformákban, melyekben az agyi oxigén ellátottság átmenetileg vagy tartósan zavart szenved. Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enteriális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve' gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, öli va olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük el. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük * el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 11-Benzoil-amino-apovinkaminsav 3.37 g (0,01 mól) (+)-l 1-amino-apovinkaminsavat 100 ml n vizes nátriumhidroxid-oldatban oldunk. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 1,7 ml (0.015 mól) benzoil-kloridot adagolunk. Az elegyet két órán át keverjük, majd még ugyanennyi benzoil-kloridot adunk hozzá és további két órán keresztül keverjük. Ezután az elegy pH-ját 10%-os vizes sósav-oldattal semlegesre állítjuk, a kicsapódott kristályokat szűrjük és 50 ml 50—60°C hőmérsékletű vízzel, majd 50 ml hideg vízzel mossuk, szárítjuk. így 3,30 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Termelés: 75%. Olvadáspont: 244—248°C. Elemanalízis eredmények a C27H27N303 összegképlet (mólsúly: 441,52) alapján: számított: C = 73,45%, H = 6,16%, N = 9,52%, talált: C = 73,62% H = 5,82%, N = 9,48%. ‘H-NMR (DMSO-d6) 5: Et: 0,94t(3), H-3, 4,10s(l), H-15: 6,00s(l), NH: 7,95s(l), Ar-H: 7,3-7,6 m(6), H . 7,09-8,05m(2), COOH: 10,10s(l), vázprotonoK! 1,10—3,4m. 2. példa 11 -{2-Tiofén-karbonil-amido)-apovinkaminsav 3.37 g (0,01 mól) (+)-l 1-amino-apovinkaminsavat 100 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Keverés közben szobahőmérsékleten 3 ml (0,03 mól) tiofén-2-karbonsav-kloridot adagolunk az oldathoz. Fél órás keverés után 10%-os vizes sósav-oldat hozzáadásával az elegy pH-ját semlegesre állítjuk. A kicsapódott kristályokat szűrjük, háromszor 40 ml vízzel mossuk és szárítjuk. így 3,26 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Termelés: 73%. Olvadáspont: 246-248°C. Elemanalízis eredmények a C25H2 5N303S összegképlet (mólsúly: 4467,5) alapján: számított: C = 67,10%, H = 5,63%, N = 9,39%, talált: C = 67,35, H = 6,00%, N = 9,40%. 3. példa 11 -Amino-apovinkaminsav-etilészter 191 694 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
