191693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- vagy 11-helyettesített apovinkaminsav-származékok előállítására
1 2 2. példa (+) 11-Nitro-apovinkuminsav előállítása 32,2 g (0,1 mól) (+) apovinkaminsavat 180 ml jégecetben okiunk. Az oldathoz 77 ml kloroformot adunk, majd lehűtjük 0°0-ra, és keverés közben, 10- 20 perc alatt hozzáadjuk 52 ml jégecet és 52 ml füstölgő salétromsav (fajsúly: 1,52) elegyét, ügyelve, hogy az elegy hőmérséklete 0°C maradjon. A reakcióelegyet további egy órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd I liter jeges vízre öntjük. A kapott sűrű, ragacsos anyagról a vizet dekantáljuk, majd a maradékot 200 300 ml jeges vízzel átdöizsöljük. A vizes részt döntjük. A kristály pépet eldörzsöljük, 200-300 ml éterben, szüljük, háromszor 100 ml jeges vízzel és 50 ml éterrel szűrőn mossuk, majd szárítjuk. 37,8 g (85%) nyers 9-nitro-apovinka minsav-nitrát-sót kapunk. E/t az anyagot melegen 900 ml 50%-os vizes etanolban oldjuk, az oldatot derítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szüléssel elkülönítjük és háromszor 20 ml 5050-os vizes etanollal mossuk. így 7,9 g 9-nitro-apovinkaminsav-nitráf-sót kapunk. Az anyalúgból másnapra további kristályos 9-nitro-apovinkaminsav-nitrát válik ki, amit kiszűrünk. és háromszor 10 ml 50%-os vizes etanollal mossuk. A tennék súlya: 1 g. Az anyalúgot és az egyesített mosófolyadékot felére bepároljuk, a kicsapódó kristályokat szűrjük és 3-szor 50 mi vízzel mossuk. 24,9 g (58%) (+) 11- nitro-apovinkaminsav-nilrátot kapunk. melynek olvadáspontja 211 214°C. A kapott sót 60 -70°C-on, körülbelül 60 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadása mellett feloldjuk 500 ml 50%-os etanolban. Ha szükséges, az oldat pH- ját 7-re állítjuk. A hűtés közben kiváló sárga kristályokat szűrjük, majd háromszor 40 ml vízzel mossuk. 15 g (40%) Î 1-nitro-apovinkaminsavat kapunk, melynek olvadáspontja piridin és etanol 1 : 1 aráitvű elegyéből végzett átkristályosítás után 250 254 C. [alp = + 187,43 (c = 0,4, piridin), Uvspektrum (0,5 ml 1 n sósavat tartalmazó etanolban) Xnm : 212 (4,32), 254 (4,13), 316 (3,98). lH NMR spektrum (DMSO-dç) 5: Et 0,93(t)3, 1,9 (átfedésben az oldószer jelével) H-3 4,20(s)l, H-15 6,20(s)l. H-9 7,60(d) 1, (J - 9 Hz), H-10 7,93(dd)l (J = 9 és 2 Hz), H-12 8,38(d)l (J = 2Hz) Analízis eredmények a C20H21N3O4 (Ms.: 367,39) összegképlet alapján: számított: C = 65,38%, H = 5,76%, N = 11,43%, talált : C = 65,42%, H = 5,84%, N = 11,40%. 3. példa ( ) 9-Amino-apovinkaminsav előállítása 3,6 g (0.01 mól) az 1. példa szerint előállított (+) 9-nitro-apovinkaminsavakat feloldunk 10 ml etanol és 5 ml víz elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 0,04 g 10%-os csontszén-hordozós palládium-katalizátort, és szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában keverjük. Miután 0,03 mól hidrogéngáz elreagált, a katalizátort kiszűrjük, és háromszor 2 ml 50%-os vizes etanollal átmossuk. A kapott oldat kívánt esetben közvetlenül felhasználható a megfelelő acilaminoszármazékok előállítására. A ( ) 9-amino-apovinkaminsav kinyerésére az oldatot vákuumban szárazra, pároljuk. A maradékot 20 ml etanollal eldörzsöljük, kristályokat kapunk, amit kiszűrünk, kétszer ml etanollal mosunk, szárítunk. így 2,85 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 340 C-ig nem olvad. [c^D = -25 (c = 0,4, piridin) UV spektrum (sósavat tartalmazó etanolban) Xnm: 210 (4,43), 222 (4,53), 263 (4,05), 333 (3,78). 'H-NMR spektrum (DMSO-d6) 5: Et: 0,93(3), kb. 1,8(2), H-3, 4,44s(l), NH20I1: 4,75(3), H-15, 5,68s(l). H-10. 6,25, II-11, H-12, 6,72s(l-l), vázprotonok 1,2-3,4. Tömegsp^ktrum M (rel. int.%): 337(67), 308(67). 295(18), 293(55), 267(92), 264(92), 223(100. 4. példa (+) 11 -Ainino-apovinkaminsav előállítása 3,6 g (0,01 mól) (♦) 11-nitro-apovinkaminsavat feloldunk 5 ml etanol és 10 ml 1 n vizes nátriumhidroxid oldat elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 0,04 g 10%-os csontszén-hordozós palládium katalizátort, és szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában keverjük. Miután 0,03 mól (720 ml) hidrogéngáz elreagált, a katalizátort kiszűrjük és háromszor 2 ml 50%-os vizes etanollal átmossuk. A kapott oldat kívánt esetben közvetlenül felhasználható különböző aeilamino-származékok előállításához. A (+) 11-amino-apovinkaininsav kinyerése előtt 10 mi 1 n vizes sósav-oldatot adunk az oldathoz, majd vákuumban felére bepároljuk. A koncentrált oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, majd jeges vízzel mossuk. 3,1 g (92%) ein; szerinti vegyületet kapunk, amely 200 -202°C-on, bomlás közben olvad, fájó = *77.89 (e = 0,4, piridin), UV spektrum (0,5 ml 1 n sósavat tartalmazó etanolban) Xnm: 210 (4,32) 220 (4,43), 272 (3,98), 313(3,77), 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) X: Et: 0.90t(3), kb. 1,80q(2), H-3, 4,29s(l), H-15, 5,72s(í), H-9, 7,10d(l), (J = 9Hz). H-10, 6,43dd(l), H-12, 6,64 d(l), (H = 2 Hz). Tömegspektrum M (C2oH23N302 rel. int. %): 337/54), 308/85), 292(15), 267(100). 5. példa (+) 11-Ainino-apovinkaniinsav előállítása 7,3 g (0,02 mól) (+) 11-nitro-apovinkaminsavat feloldunk 100 ml tömény sósav és 50 ml víz elegyében, majd 7,3 g ónport adunk hozzá és negyedórán keresztül forraljuk. Az oldatot a maradék ónról dekantáljuk és 50 ml vízzel hígítjuk. Ezután kénhidrogén gázt vezetünk az oldatba, míg sötétbarna színű csapadék kiválás észlelhető. Felforraljuk az elegyet majd lehűtjük 20 C-ra és az ón-szulfid csapadékot kiszűrjük. A tiszta oldatot vákuumban egyharmadára betöményítjük. A koncentrált oldatot hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, majd jeges vízzel mossuk. 5,8 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék a 4. példa szerint előállított vegyülettel összekeverve nem ad olvadáspont depressziót. 191 693 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
