191685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolidin-indolin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új> 1 -szubsztituált-spiro-[imidazolidin4,3’-indolin]-2,2’5-trion vegyidet és az azt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyület erős aldóz-reduktáz enzimgátló hatással rendelkezik. Ismert, hogy az aldóz-reduktáz enzim a melegvérűek szervezetében (köztük az emberi szervezetben) katalizálja az áldozok (például glükóz és galaktóz) átalakulását a megfelelő alditokká (például szorbittá és galaktittá). Az alditok nehezen hatolnak át a sejtmembránokon, és általában csak további biológiai bomlás révén távolíthatók el. Ennek következtében az alditok könnyen felhalmozódhatnak azokban a sejtekben (így például a szemlencse, a perifériás idegszövetek és a vese sejtjeiben), amelyekben képződtek, növelik a sejtek belső ozmózisnyomását, és ezáltal megszüntetik vagy jelentősen rontják a sejtek működését. Ezen túlmenően a megnövekedett aldit-szint hatására a szervezetben a normálist meghaladó mértékre nőhet az alditok biológiai bomlástermékeinek szintje, ami ugyancsak egyes sejtfunkciók megszüntetéséhez vagy romlásához vezethet. Ismert az is, hogy az aldóz-reduktáz enzim viszonylag kis szubsztrátum-affinitással rendelkezik, azaz csak viszonylag nagy koncentrációjú aldóz jelenlétében fejti ki hatását. Ilyen nagy aldóz-koncentráció észlelhető a klinikai diabeteses és galaktózémiás állapotokban (túlzott mértékű glükóz-, illetve galaktóz-szint). Következésképpen az aldóz-reduktáz enzim működését gátló anyagok alkalmasak a hosszantartó diabetes vagy galaktózémia olyan kísérő tüneteinek kiküszöbölésére, vagy visszaszorítására, amelyek legalább részben a szorbit vagy galaktit felhalmozódására vezethetők vissza. Ilyen kísérő tünetekként említhetjük például a foltos ödémát, szürkehályogot, ideggyengeséget, a retina-bántalmakat és a vese-elégtelenséget. Korábbi kutatásaink során (28 906 A1 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés) megállapítottuk, hogy a (Z) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmazhatók sóik — a képletben R1 1-12 szénatomos alkilcsoportot, az aromás gyűrűn adott esetben egy vagy két halogénatomot hordozó fenil-, naftil-metil- vagy cinnamilcsoportot, vagy az aromás gyűrűn adott esetben, egy, két vagy három halogén-, trifluor-metil-, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano- és/vagy hidroxil-szubsztituenst hordozó benzilcsoportot jelent, és az A-val jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egyetlen szubsztituensként halogénatom, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, nitrovagy hidroxilcsoport, vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport és/vagy nitrocsoport kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy ha az A-val jelölt benzolgyűrű szubsztituálatlan R csak metil-, etil-, n-propil- és szubsztituálatlan öenzilcsoporttól eltérő jelentésű lehet — gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. Azt tapasztaltuk, hogy a (Z) általános képletű vegyületek körébe eső, azonban eddig még konkrétan le nem írt 1 (4-bróm-2-fluor-benzil)-7 -klór-spiro[imidazolidin4,3 -indolin]-2,2„-trion és e vegyület jobbraforgató izomerjc (az optikai forgatóképcsséget 589 nm hullámhosszon mértük) a rokonszerkezetű vegyieteknél lényegesen nagyobb mértékben gátolja az aldóz-reduktáz enzim működését. A találmány tárgya tehát eljárás racém vagy jobbraforgató (I) . képletű 1 (4-bróm-2-ftyor-benzÜ)-7’-klór-spiro[imidazolidin4,3 -indolin]-2,2 ,5-trion és sói előállítására. Az (I) képletű új vegyület sói például a szabad sav elkülönítési, tisztítási és rezolválási műveleteiben felhasználható sók, így a lítium-, nátrium-, kálium-, kálcium-j bárium-, stroncium-, alumínium-, cink-, vas- és ezüstsók, továbbá az optikailag aktív szerves bázisokkal, például legalább egy aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmazó szerves kvaterner ammónium-hidroxidokkal, így az N,N,N-trialkil-l-(szubsztituált)-alkil-ammónium-hidroxidokkal képezett sók lehetnek. Az utóbbiak közül példaként az N,N,N-trimetil-(l -fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal és az N,N,N-trimetil-(2-hidroxi-l -metil-2-fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal képezett sót említjük meg. Az (I) képletű új vegyület előző sói a szabad sav gyógyászatiig alkalmazható bázisokkal képezett sói, így az alkálifémsók, alkáliföldfémsók (például nátrium, kálium-, magnézium-, és kalciumsók), alumíniumsók, valamint a szerves aminokkal (például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal, piperazinnal, etanol-aminnal, tri-etanol-aminnal, N-metil-glükaminnal és tetra-metilamniónium-hidroxidda!) képezett sók lehetnek. Az (I) képletű új vegyiiletet a rokonszerkezetű származékok szintézisére alkalmas bármely módszerrel, így például a 28 906A1 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A legelőnyösebb eljárásváltozatokat az alábbiakban ismertetjük. A találmányunk szerinti eljárás értelmében l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2,3-diont egy cianid-sóval és ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatunk. Cianid-sóként például alkálifém-cianidokat, így nátrium vagy kálium-cianidot vagy tetra-alkil-ammónium-cianidokat, így tetra-metil-ammónium-cianidot használhatunk fel. Ez az eljárásmód az imidazolidin-2,4-dionok (hidantoinok) előállítására alkalmas, jól ismert Bucherer-Berg szintézis egyik változata (E. Ware: Chemical Reviews 46, 422425 (1950)). A reakció a (II) képletű hidroxi-nitril és/vagy a (III) képletű amino-nitril képződésén keresztül zajlik le, ezek a közbenső termékek azonban rendszerint nem elég stabilok ahhoz, hogy a reakció során elkülöníthetők legyenek. Az eljárást úgy végezhetjük, hogy a kiindulási indolin-2,3-dion-vegyületet először hidrogén-cianiddal, majd ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a kiindulási indolin-2,3-dion-vegyületet először ammóniával és hidrogén-cianiddal, majd széndioxiddal reagáltatjuk. Az utóbbi reagenst általában ammónium-karbonátból vagy -karbamátból képezzük. A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, például 14 szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol, vagy etilén-glikol vagy dietilén-glikol jelenlétében végezzük. Az utóbbi oldószer célszerűen vizet is tartalmaz. A reakciót például 20—100°C-on hajthatjuk végre. Az ammónium-karbonátot vagy -karbamátot szükség esetén magában a reakcióelegyben alakíthatjuk 191.685 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
