191683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
1 2 Unt és 2 árén keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A vöröses barna oldatot 0°C-ra hütjük és 2 óra alatt 4,77 g (15 mmol) aktívésztert (2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-szin-metoxiimido-ecetsav és 1-hidroxi-bcnzotriazol) adunk hozzá részletekben. A reakcióelegyet 17 órán keresztül 20°C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0°C-on 25 g kaliuntjodid 200 ml 2 n sósavban felvett oldatát adjuk hozzá. 3 órán keresztül 0uC-on tartjuk, majd a csapadékot leszűrjük, metilénkloriddal, jeges vízzel, acetonnal, végül éterrel mossuk és P205 fölött vákuumban szárítjuk. Ily módon 5,35 g (az elméleti 68%-a) cím szerinti terméket kapunk világos sárga kristályok formájában, melyek bomláspontja 179 -181°C. Elemanalízis a C22H22N605S2 x 2HJxH20 összegképletre (molsúly: 788,43) számolt: C = 33,51, H = 3,32, J = 32,19, N = 10,66 S = 8,13, H20 = 2,3%. talált: C = 33,6, H = 3,6, J = 31,3, N = 10,7, S = 7,1, H20 = 2,5%. IR (KBr): 1785 cm’1 (laktám-CO), 1H-NMR(CF3C02D): 5 2,30-2,85 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,10 4,05 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,41 (s. 3H, OCHj), 5,21-6,23 (m, 411, CH2- -piridiu és 2 laktám-H), 8,11 (s, 1H, tiazol), 7,65 8,70 (m, 3H, piridin) ppm 2. példa a) 7-amino-3-[(2,3-cikIopenteno-I-piridino)-metiI]-cef-3-em-4-kaiboxilát-hidrojodid 1. változat: 13,6 g (0,05 mol) 7-amino-cefalosporánsav 500 ml száraz metiléndikloridban felvett szuszpenziójához egymásután 35,7 g (35 ml, 0,3 mól), 2,3-ciklopentenopiridint és 36 ml (0,25 mól) trimetil-jód-szilánt adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és kevertetés közben 350 ml etanol és 50 ml víz elegyét csepegtetjük hozzá. A csepegtetés közben csapadék válik le, melyet egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tárolunk, majd leszűrjük, kétszer 80 ml izopropanollal, 80 ml acetonnal, és 100 ml éterrel mossuk. A csapadékot P2O5 fölött vákuumban szárítva 19,5 g (az elméleti 82%-a). barnás, finom kristályos anyagot kapunk, melynek bomláspontja 160 -165°C. Elemanalíz's a C16ll, 7N303S x HJ x H20 összegképletre (mólsúly: 477,3) számolt : C - 40.26, II = 4,22, J = 26,59, N = 8,80, S = 6,72 (akiit: (.: = 38,7,11 - 4,2, J r 26,6, N = 8,5 S - 6,4. ÍR (KBr): 1785 cm 1 (laktám-CO), 'll NMR (CF3C02D): = 2,3 2,8 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,1-3,9 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 5,3 -6,3 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,6- 8,8 (m, 3H, piridin), ppm 2. változat: 43,8 g (0,30 nrol) hexametilén-diszilánhoz 70- 75°C hőmérsékleten részletekben 63,5 g (0,5 mol) jódot adunk, majd az oldatot 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, 1 liter metilén-dikloriddal hígítjuk és 71 ml (0,6 mól) 2,3-ciklopenteno-piridint, majd 27,2 g (0,1 mol) 7-amino-cefalosporánsavat adunk hozzá egy adagban. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 -5°C-ra hűtjük és az 1. változatban ismertetett módon feldolgozzuk, ily módon 39,6 g (az elméleti 83%-a) világos barna kristályt kapunk. A kapott termék minden tulajdonságban azonos a fent ismertetett vegyiilettel. b) 7-[-2-(2 amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxiimino-acetamidoj-3-|2,3-ciklopenteno-l -piridino)-metil]-cef-3-em4-karboxilát-didhirojodid 2 g (10 mmol) 2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2- -szin-metoxiimino-ecetsavból, 1,7 g (11 mmol) l-lridroxi-benzotriazol-hidrátból és 2,3 g (11 mmol) diciklohexil-karbodiimidből 30 ml N,N-dimetilformamidban aktívészteres oldatot készítünk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a diciklohexil-karbanüdot leszűrjük és az oldatot cseppcnként 0 5°C hőmérsékleten 2,4 g (5 mmol) a) lépés szerinti hidrojodid és 0,4 ml (5 mmol) piridin 5 ml vízben és 40 ml N,N-dimetilformamidban felvett oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20 ml vízben digeráljuk. A kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szürlethez 3,3 g (20 mmol) káliumjodid 10 ml 2 n sósavban felvett oldatát adjuk. A képződött csapadékot egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tartjuk, majd leszűrjük. Kevés jeges vízzel mossuk és P205 fölött szárítjuk. Ily módon 1,9 g (az elméleti 48%-a) világos sárga kristályt kapunk. A vegyület mindert tulajdonságában azonos az 1. példa szerinti vegvületuj. 3. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxiimino-acetamido]-3-[(2,3-ciklopenteno-l -piridino)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-monohidrojodid 1,1 g (5,5 mmol) 2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-szin-metoxiimino-ecetsavat 0,9 g (5,9 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 1,2 g (5,8 mmol) diciklohexil-karbodiimidet 50 ml N,N-dimetilformamidban 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A diciklohexil-karbamidot leszűrjük, és az aktívészteres oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Ez-191 683 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
