191683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására

1

2

191 683

után 2,33 g (4,9 mmol) 7-amino-3-[(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metil]-cef-3-em4-karboxilát-hidrojodidot (2a. példa) és 2,5 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szürletet forgó vákuumbepárlóban megszabadítjuk az oldószertől. Az olajos maradékot 30 ml éterrel elkeverjük, a képződött csapadékot leszűrjük, etanollal többször mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 2,7 g (az elméleti 86%-a) terméket kapunk.

Elemanalízis a C22H22N6OsS2 x HJ összegképletre számolt: C = 41,13, H = 3,61, N = 13,08, S = 9,98,

J = 19,75.

talált: C = 40,6, H = 3,9, N = 12,5, S = 10,5,

J= 16,8.

’h-NMR (CP3C09D): 5 2,3- 2,85 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,15-3,95 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,42 (s, 3H, OCH3), 5,2-6,2 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 8,13 (s, 1H, tiazol), 7,65 9,0 (m, 3H, piridin) ppm

4. példa

7-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-szin-mctoxiimino-acetamido]-3-!2,3-ciklopentato-l-piridiuio)-metil]-cef-3-em4-karboxilát 0,2 g (1 mmol) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-szin-metoxi-imino-ccetsavat, 140 mg (1,04 mmol) l-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 206 mg(l mmol) diciklohexil-karbomidiimet 3 ml N,N-dimetilformamidban 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keveitetünk. Az elegyet ezután szűrjük, és a diciklohexil-karbamidot 0,5 ml dimetilformamiddal mossuk. A szürlethez 365 mg (1,1 mmol) 7-amino-3-[(2,3- -ciklopenteno-l-piridinio)-metil]-cef-3-em4-karboxilát 4 ml N,N-dimetilformamidban és 0,4 ml vízben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot 5 ml vízben oldjuk és egy Lebar-B-Kieselgel oszlopon (Merck, Darmstadt, cikkszám 10401) aceton/víz 2 : 1 eleggyel kromatografáljuk. A termékfrakciókat beszűkítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 284 mg (az elméleti 55%-a) színtelen amorf terméket kapunk.

IR (KBr): 1770 cm'1 (laktám-CO),

!H-NMR (CF3C02D): 8 = 2,25-2,85 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,1-4,05 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,30 (s, 3H, OCH3), 5,2-6,2 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,66-8,0 (m, 1 piridin-lí), 8,16-8,7 (m, 2H, piridin) ppm A 2a. példával analóg módon állíthatók elő 7-amino-cefalosporánsavból és az A csoportnak megfelelő bázisból a következő (Ili) általános képletű vegyületek:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

30

Példa A kép- Kiterszám letszá- mêlés

J±

6.

8.

9.

10.

H NMR(CF3C02D): 8 (ppm)

ma

(%)

5. (1) 36

(2) 16

(3) 35

(4) 38

(5)x

HJ

(6)x

HJ

5,2-5,1-3.3- 3,75 (AB, 2H, SCH2),

5.3- 6,6 (m, 4H, CHfpiridin és 2-laktám-H), 7,9-9,45 (m, 5H, piridin)

3.4- 3,9 (AB, 2H, SCH2),

6,4 (m, 4H, CH2 -piridin és 2 laktám-H),

7,9-8,8 (m, 5 kinolin H),

8,85-9,2 (m, 2 kinolin-H),

3,54,0 (AB, 2H, SCH2),

6.6 (m, 4H, CH2 -piridin és 2 laktám-H), 7,9-8,8 (m, 6 izokinolin-H), 9,8-9,95 (bs, 1 izokinolin-H),

1.7- 2,4 (ni, 4H, ciklohexén-H),

2.7 3,95 (m, 611, 4 ciklohexén- H és SC112), 5,35-6,25 (m, 4H, CHj-piridin és 2 laktán-H), 7,75- 8,65 (m, 311, piridin).

3,15 (s, 3H, CH3), 3,24,0 (AB, 2H, SC1I2), 5,1-6,8 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H),

7.8- 9,3 (m, 6H, kinolin).

2,69 (s,3U,CH3), 3,66 (s,

2H, SCH2\, 5,25-6,39 (m, 4H, CHj-piridin és 2 laktám-H), 7,83-9,03 (m, 4 piridin-H),

♦: Az 5-8 példa szerinti vegyületeket a nyers hidrojodidsóból állítottuk elő Kiesclgel-en végzett kromatográfiával, amorf formában, míg a 9. és 10. példa szerinti vegyületeket közvetlenül hidrojodidsóként izoláltuk.

53

67

11. példa

7-[2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxíímino-acetamido]-3-[(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-nietil]-cef-3-em4-karboxilát 1,02 g (2,5 mmól) 7-amino-3-[(2,3-ciklopenteno-l-piridino)-metil]-cef-3-em4-karboxilát-dihidrojodid 12,5 ml N,N-dimetilformamidban és 1,25 ml vízben felvett és 5°C-ra lehűtött oldatához 1,05 g (3 mmol) 2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-2-szin-metoxiimino-tioecetsav-S-2-benzotiazoIiésztert adunk és 3 órán keresztül 5-10°C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 5 ml vízben oldjuk, nátriumkarbonáttal pH= 6-ra állítjuk és az oldatot Kieselgél-en (Lobar-C- oszlop, Merck, Darmstadt, cikkszám 10402) aceton/ víz 2 : 1 eleggyel kromatografáljuk. A termékfrakdókat fagyasztva szárítva 0,86 g (az elméleti 66%-a) világos sárga terméket kapunk.

5