191681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-N-oxid-karbonsav-észterek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti eljárással (I) általános képlett! 3-piridil-N-oxid-karbonsav-észtereket állítunk elő, a képletben R jelentése 2-[(4-klór-fenoxi)-2-metil-propanol-oxij-etil-csoport, vagy (II) általános képletű csoport, amelyben X jelentése 6-10 szénatomos mono- vagy triciklusos cikloalkil-, 1-5 szénatomos alkil-, ciklohexil-acetil-, vagy 2-etil-benzofuranoil-3-, Y jelentése hidrogénatom vagy ciklohexilcsoport. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű 3-piridil-karbonsav-észtert, a képletben R jelentése fent megadott, egy peroxisawal vagy jégecetes hidrogénperoxiddal a N-atomon oxidálunk. Ishreretes, hogy az ateroszklerózist az aortában és a koszorúérben, agyi és perifériás területeken felhalmozódó lipidek okozzák. A lipidek felhalmozódása növeli a trombózis és artériaelzáródás kockázatát. A megnövekedett plazma lipoprotein szintek természetétől függően, a megnövekedett koleszterol vagy triglicerid szintnek van jelentősége. Ebből a szempontból 200 -300 mg/100 ml szérum koleszterol szint és 150-200 mg/100 ml szérum triglicerid szint magasnak tekinthető. A hiperlipémia kezelés hatóanyagaként a legismertebb két vegyület a 2-{p-klór-fenoxi)-izobutánsav-etil-észter közismert néven clofibrate, ennek sói és a nikotinsav. Ezek a vegyületek eltérő módon hatnak a szérumlipidekre. Míg állatokon végzett vizsgálatoknál a 100—500 mg/kg testsúly dózis a szabad savszint mérsékelt csökkentése mellett elsősorban a koleszterol szintet csökkenti, a 3-piridil-karbinol, a nikotinsav illetve sói még nagyon kis dózisok, például 10— 100 mg/kg, esetében is a zsírsavszintet csökkentik alapvetően. A két hatóanyag egyike sem csökkenti alapvetően a triglicerid szintet. További hátrány a nikotinsav alkalmazásánál fellépő jólismert kellemetlen mellékhatások, mint például kivörösödés, émelygés, hányás, aminek következtében a kezelést gyakran idő előtt kell abbahagyni. Az is ismeretes, hogy a clofibrate valójában triglicerid és pre/3-lipoprotein értékeket a kezdeti érték 50%-a alá csökkenti, de alkalmazásával a koleszterol szint ilyen mértékű csökkenése nem érhető el. A nikotinsav és származékai ezzel ellentétben alapvetően a megnövekedett koleszterol- és zsírsavszintre hatnak, míg az endrogén trigliceridek újraszintézisének csökkentése a szöveti lipolízis gátlásának révén csak egy másodlagos hatás. A téma elméleti összefüggései a következő irodalmi helyen találhatók: J. F. Bergmann Verlag, Negotiations of the German Association for Internal Medicine, 1976 április 25-29, Wiesbadenben tartott 82. kongresszus kiadványa I. rész. A fent említett hatóanyagok tehát csak alipid komponens egyikének vérszintjét csökkentik, például a trigliceridekét, míg terápiás hatásuk a többi lipid komponensre csekély, illetve nincs is. Ilyen terápiás hatást csak a dózis megnövelésével lehet elérni. A lipid kutatásokkal foglalkozó találmányok többsége szerint a megfelelő, a hiperlipémia-ellenes szerekkel szemben támasztott követelmény csaknem az, hogy csökkentsék a triglicerid és a koleszterol szintet, hanem az is, hogy a kezelés folyamán a HDL lipoproteinek (érfallal kapcsolatos védő faktor) növekedését és az LDL és VLDL lipoproteinek csökkenését is befolyásolják. További követelmény, hogy alkalmazásuknál a peroxiszómák burjánzása ne következzen be, vagyis a máj súlya állandó maradjon. A 3009 099 számú NSZK-beli körebocsátási irat olyan nikotinsav-észtereket ismertet, amelyek mindkét lipid komponens szintjét csökkentik, de nem tesznek eleget a fenti követelményeknek. Célul tűztük ki olyan vegyületek előállítását, amelyek a lipidszint csökkentése mellett — ugyanolyan vagy még kisebb dózisokban alkalmazva — kedvezően befolyásolják az ateroszklerózis leküzdésére ható egyéb tényezőket is. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a piridilkarbonsav-észterek-N-oxidjai mind a megnövekedett szérum triglicerid, mind a koleszterol szintre hatással vannak, és egyidejűleg az érvédő HLD-t növelik és az érrel kapcsolatos LDL és VLDL lipoprotein értékeket is csökkentik. A találmány szerinti vegyületek nem okozzák a peroxiszomák burjánzását, és így alkalmazásuknál a máj súlya állandó marad. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű piridil-N-oxid-karbonsav-észterek, a képletben R jelentése a fentiekben megadott, hatóanyagként hiperlipidémia ellenes gyógyászati készítrmjnyekben alkalmazhatók., A -C-OR csoport a gyűrű, 2, 3 vagy 4 helyzetű szénatomjához kapcsolódhat, előnyösen a 3 helyzetű szénatomhoz. R lehet mono-, vagy diszubsztituált csoport és X és Y jelentése előnyösen ciklohexil-, ciklopentil-, vagy 2-etil-benzo-furanoil-3- -csoport. Megfelelő X és Y szubsztituensek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, szek-butil-, és pentil-csoport. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy nem oxidált piridil-karbonsav-észtert egy peroxisawal vagy jégecetes hidrogén-peroxiddal a N-atomon, ismert eljárással oxidálunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatóanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekben használhatók fel. A készítmények perorálisan és parenterálisan adagolhatok. Perorális adagolásnál szilárd készítményeket készíthetünk, úgymint kapszula, tabletta, pirula, por és granulátum. Ezek a szilárd készítmények a hatóanyagon kívül legalább egy inert kötőanyagot, mint például cukornádat, laktózt vagy keményítőt tartalmaznak. A fentieken kívül csusztatószereket és pufferelő szereket is tartalmazhatnak. A tabletták és pirulák bevonóanyaggal is készülhetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket parenterális alkalmazásnál emulzióban, oldatban és szuszpenzióban is elkészíthetjük, inert hatóanyagok, mint például víz felhasználásával. Orális alkalmazásra készített folyékony kiszerelések tartalmazhatnak nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergálószereket, csakúgy, mint édesítő-, ízesítőanyagokat, és a készítmény szagát befolyásoló adalékanyagokat. A felhasználás módjától és a kezelés időtartamától függően a hatóanyag dózisa változhat. Általában a hiperlipidémia kezelésére alkalmazott terápiás szerek 191 681 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
