191674. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására
1 191.674 2 N -(7.4olil)4 nme til 4 -dklohe xén -1ÇL -dikarboximid, N-{2-klôr-fenil)4,5-dinietil4-dklohexén-l ,2-dikarboximid, N-(2-klôr-fenil)4-metil4-dklohexén-l % -dikarboximid. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyiileteket állítunk elő, amelyek képletében Z jelentése (1) általános képletű csoport, és a csoportban R* és K2 egyikének jelentése metilcsoport, a kiindulási vegyületektől függően 3-metil-, és 4-metil-izomer vegyületek elegye keletkezhet. A következőkben a „-3(4)-metÜ-” jelölést alkalmazva jelezzük, ha ezen izomerek elegy érői van szó. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a következő vizsgálatokkal határozzuk meg. 1. vizsgálat Elektrosokk okozta görccsel szembeni maximális ellenállási aktivitás (1) A vizsgálatot 20-30 g testsűlyú STDddy egereken végezzük Goodman (LS ), Singgrewald (M.) Brown (V.C.) and Swinyard (EÁ), Am. J.ofPhar macol. and Ther. (1953) 168-175.szerint. A vizsgálandó vegyiileteket az egereknek beadagoljuk, majd két órával később fiziológiai vizes-sóoldatot csepegtetünk az állatok mindkét szemébe. Ezután az állatokat Unique Medical gyártócég által forgalmazott készülékkel (25 mA 0,25) elektrosokk hatásnak tesszük ki olymódon, hogy szaruhártyájukat ikerelektródok közé helyezzük. Az állatokon a görcsös állapot kialakulását figyeljük. Egy vizsgálati csoportban nyolc állat van. A következő vegyületek hatását vizsgáljuk 6-{ 3,5 -bisz(trifluor-metil)-fenil -amino-karbonil]-3,4-dimetil-3-cÚdohexén-karbonsav, (A vegyület) és 6-[ 3,5 -bisz(trifluor-metil)-fenií-anűno-karbonil]-3,(4)-metií-3-dklohexén-karbonsav. (B vegyidet) Mindkét vegyidet (A és B) szájon át 320 mg/kg dózisban adagolva, mind a nyolc állat esetében gátolja a görcs kialakulását. Anti -metrazol (2) A vizsgálandó vegyületeket 20—30 g testsűlyú STD-ddy egereknek adagoljuk, majd 90 perccel a vizsgálandó vegyületek beadagolása után a vizsgálati egerek hasüregébe 150 mg/kg dózisban metrazolt adagolunk be. Egy vizsgálati csoportban öt állat van. 15 percen keresztül figyeljük, hogy az állatok görcsös állapot kialakulása közben elpusztulnak-e vagy sem A fenti ,A” és , B” vegyületeken kívül még a követ kező vegyületek hatását vizsgáljuk: 6-j(3 5 - diklór-fenil) amino -karbonil]-3-(4)-metil-3- -ciklohe xén-karbonsav, (C vegyidet), és 6-{(35- dimetil-fenii)- amino-karbonil]- 3(4)-metil-3-dkiohexén-karbonsav, (D vegyidet). A metrazol előidézte elhidlási arány (lethalitás) %-os gátlása a vizsgálandó vegyületek 300 mg/kg dózisban , szájon át történő beadagolása mellett C vegyület esetében 100%, D vegyidet esetében 60%, A és B vegyidet esetében 40%, 2. vizsgálat Duodenális mozgásképesség növekedése (1) 300 g testsűlyú Spraugue Dowley (SJD.) törzsbe tartozó patkányoktól egy éjszakán át a táplálékot megvonjuk. Éteres érzéstelenítés mellett az állatok gyomrába és nyombelébe egy gumi-ballont és egy I .yitott végű katétert helyezünk. A gyomor-bél mozgásváltozásait regisztráljuk olymódon, hogy a ballon és katéter végét egy nyomástraszduktorhoz kapcsoljuk. A vizsgált vegyületek („A” ds „B”), 20 mg/kg dózisban adagolva fokozzák a duodenális mozgékonyságot. Gyomor-bél mozgékonyság vizsgálata érzéstelenített beagle-kutyákon A vizsgálatot körülbelül 10 kg testsűlyú felnőtt beagle-kutyákon végezzük. Uretán-morfin érzéstelenítés mellett, erő-transzduktort vezetünk be a nyomor savós hártyájába, a nyombélbe, éhbélbe és vastagbélbe. A transzduktort egy erősítő berendezéshez kapcsolva az összehúzódás-képességet folyamatosan regisztráljuk. A vizsgált ,A” vegyület 10 mg/kg dózisig fokozta a nyombél, éhbél és vastagbél mozgásképességét. A fenti eredmények mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kitűnő görcsoldó és hypoxia ellenes hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében hatásosan alkalmazhatók epilepszia, agyi érbántalom és fejsérülések következtében bekövetkező görcsök kezelésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxidtása kicsi, ezért folyamatosan hosszú időn keresztül is adagolhatók. így például a találmány szerinti eljárással előállított 6-[ 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil -amino-karbonil]-3,4-dimetil-3-dklohexén-karbonsav LDS0 értéke 1,512 mg/kg hímnemű, és 1,121 mg/kg nőnemű patkányok esetében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fenti betegségek kezelésében - természetesen a betegség típusától, a beteg állapotától, korától és a vegyület típusától függően - 10 mg - 1000 mg/nap dózisban, előnyösebben 50 mg — 300 mg/nap dózisban adagolhatjuk orálisan, felnőtt betegek esetében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyiileteket különböző formákban így példáid por, granulátum, pirula, tabletta, kapszula és injekdó formájában készíthetjük el, a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott hordozóanyagok felhasználásával. így például szájon át adagolható szilárd készítmények előállításánál a hatóanyagot egy kötőanyaggal összekeverjük, szükség szerint kötőanyagok,szétesést elősegítő adalékanyagok, csúsztatószerek, színező- és ízesítőanyagok hozzákeverése után a készítményt szokásod módon tablettákká, bevont tablettákká, pirulákká, porrá vagy kapszulákká alakítjuk. Kötőanyagként alkalmazhatunk például laktózt, kukorica-keményítőt, cukrot, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt és szüídum-dioxidot. Kötőanyagként például a következő vegyületek jöhetnek szóba: poll(vinil-alkohol), poli(vind-éter), etil-cellulóz, metil-celiulóz, gumiarábikum, tragantmézga, zselatin, sellak, hidroxi-propil-cellulóz,hidroxi-propil-keményítő, s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
