191667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxid-származékok előállítására
191 6ó7 2 9. példa 6alfa-Bróm-penicillinsav-l,l-dioxid 117,3 g (0,3 mól) 6.6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid 600 ml víz és 400 ml etil-aceíát elegyéhez részletekben hozzáadunk 75,6 g (0,9 mól) NaHC03-at és utána 37,5 g (0,36 mól) NaHS03-at keverés közben. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, utána a pH-t 3,7-ről 1,5-re csökkentjük tömény hidrogénkloriddal. A vizes réteget elkülönítjük és 400 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 72 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk 76,7%-os hozammal. Op.: 136-137 °C. pnrnr (D20-NaHC03)delta: 1,48 (s, CH3), 1,62 (s, CH3), 4,28 (s, C ■ 3—H), 5,12 (d. J = l,7, C-6-H), 5,37 (d, J — 1,7 C • 5-H). 10. példa Benzil:6alfa-bróm-penicillanát-l,l-dioxid 24,3 g (0,0779 mól) előző példában előállított cím szerinti termékhez 75 ml DMF-ben hozzáadunk 7,87 g (0,0779 mól) TEA-t és 13,32 g (0,0779 mól) benzilbromidot. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, utána 250 ml vízbe öntjük és 2X200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített NaHC03- oldattal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, a maradékot pedig etilacetát/hexánelegyből kikristályosítjuk, ily módon 28,8 g terméket- kapunk 92%-os kitermeléssel. Op.: 72—74 °C. pnmr (CDC13/delta) (ppm): 1,2.7 (s, CH3), 1,53 (s, CH3), 4,53 (s. C • 3H), 4,8 (d, J = 1,7, C-6-H), 5,27 (d, J - 1.7, C ■ 5-H), 5,3 (d, CH2), 7,5 (s, C6H5). 11. példa óalfa-bróm-penicillánsav 50 g (0,1388 mól) 6,6-dibróm-penicillánsavat feloldunk 400 ml víz és 200 ml etil-acetát elegyében. Az oldathoz részletekben hozzáadunk 34,9 g (0,4166 mól) NaHC03-at, eközben gáz fejlődik, majd hozzáadunk 17,3 g (0,167 mól) NaHS03-at szintén adagonként. Az elegyet 15 percig keverjük, a pH-t pedig 6,6-ról 1,8-ra csökkentjük 6 n hidrogénklorid-oldat adagolásával. A vizes réteget elkülönítjük és 2X200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 6alfa-brómpenicillánsavat kapunk olaj alakjában, amely azonos az ismert termékkel. 12. példa R- és S-[l-(Etoxi karbonil-oxi)-etil)-6alfa~brómpenicillanát-1,1 -díoxid 31 g 6alfa-bróm-penicillánsavat feloldunk 500 ml Cil2Cl2 -ben és az oldatot 200 ml vízzel hígítjuk. Ezután 9,3 g NaHC03-at, majd 37,6 g tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot adunk az oldathoz adagonként és a pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 7,5—8,0 értéken tartjuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 57.8 g tetrabutil-ammónium-őalfá-'-bróm-penicillanátot kapunk olaj alakjában. Az olajat és 25,3 g alfaklór-dietil-karbonátot feloldunk 500 ml acetonban és az oldatot sötétben keverjük nitrogéngáz légkprbeh 36 óra hosszát. A reakcióelegyet bepároljuk, ékkor szintén olajat kapunk, amelyet 1 kg szilikagélen kromatografálunk, az eluálást 1 :4 irányú hexán,'kloroformeleggyel végezzük és 20 ml-es frakciókat szedünk. A 33—100. frakciókat egyesítjük ís bepároljuk, így 41 g nyers l-(etoxi-karbonil-oxi)-etilialfa-bróm-penicillanátot kapunk olajként. Ez utóbbi terméket és 30 g m-klór-benzoesavat feleszünk 500 ml etil-acetáttal és nitrogéngáz légkörben ?0 óra hosszat keverjük, egymás után 3X50 ml telített NaHS03-oldattal, 3X100 ml telített NaHC03-oldattal es 1X100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 kg friss szilikagélen kromatografáljuk, a kifejlesztést 3 liter 1 :1 i rányú hexán/klorofonneleggyel, az eluálást pedig kloroformmal végezzük és 25 ml-es frakciókat szedünk. A 81-160. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 15.8 g fehér színű habot kapunk, amely 50 ml éter 1 ozzáadására és az edény falának a kaparására kikristílyosodik, így 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk 5-sztereokémiái szerkezettel. Op.: 140-142 C. Vékonyrétegkromatogramm (1 :9 etil-acetát: CHC13); ff--=0,65. pnmr (CDC13/TMS) delta (ppm): 1,27 (3H, t, J = « 7Hz), 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = = 5,5Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 4,35 (1H, s), 4,65 (. H, d, J = 2Hz), 6,67 (1H, q, J = S,5Hz). Analízis: C13H18OgNSBr képletre s? ámított: C 36,45; H4,23; N3,27%; talált: C 36,47; H 4,30.; N3,31%. . A polárosabb 161—200. frakciókat egyesítjük és bepyroljuk, így 4,1 g második habot kapunk, amely 50 ml éter és az edény fala kaparásának hatására kikristályosodik, így 2,8 g <jím szerinti vegyületet kapunk R-sztereoktmiai szerkezettel. Op.: 114-114,5 °C. Vékonyrétegkromatogramm (1 :9 etil-acetát/kloroform); Rf = 0,55. pnmr (CDC13/TMS) delta (ppm): 1,32 (3H, t, J = = /Hz), 1,45 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 5,5Hz), 1,62(3H, s) 4,21 (2H, q, J = 7Hz), 4,41 (1H, s). 4,63 (1H, d,J = = 2Hz), 5,11 (1H, d, J = 2Hz), 6,77 (1H, q, J = 5,5Hz). Analízis: C13Hlg08NSBr képletre számított: C 36,45; H4,23; N3,27%; taiílt: C 36,48; H 4,26;" N 3,28%. 13. példa Pivaloil-oxi-metil-6alfa-bróm-penicillanát 10 g (0,032 mól) 6alfa-bróm-penicillánsavat feloldunk 100 ml CH2Cl2-ben, az oldathoz hozzáadunk 30 ml vizet, és a pH-t 8,3-ra állítjuk be 2 n nátriumhidroxid-oldattal. Ezután 10,86 (0,032 mól) tetrabutilam nónium-hidrogén-szulfátot adunk adagonként az oldithoz és a pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 8,0 érti ken tartjuk. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
