191667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxid-származékok előállítására
1 191 667 2 és bctöményítjük, így tetrabutil-ammóniumsó'közbenső terméket kapunk olaj alakjában. Az olajat feloldjuk 100 ml acetonban, 5,11 ml (0,035 mól) klórmetilpivalátot adunk hozzá és az elegyet 20 óra hosszat keverjük nitrogéngáz légkörben, majd bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezzük és 25 ml-es frakciókat szedünk. A 7—13. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos maradék alakjában 3,5 g mennyiségben. pnmr (CDC13/TMS) delta (ppm): 1,23 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,57(3H, s), 4,43 (lH.s), 4,68 (1H, d,J = 2Hz), 5,14 (1H, d, J = 2Hz), 5,83 (2H, q). 14. példa Pivaloil-oxi-metil-óalfa-bróm-peniciUanát-l, 1 -dioxid AJ módszer 4,1 g előző példa szerint előállított terméket és 3 g m-klór-perbenzoesavat 50 ml etil-acetátban adunk és az elegyet nitrogéngáz légkörben 20 óra hosszat keverjük, egymás után 3X5 ml telített NaHS03-oldattal, 3X10 ml telített NaHC03-oldattal és 1X10 ml telített konyhasóoldattal mossuk, és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. B) módszer 30 g (0,096 mól) 6alfa-bróm-penicillánsav-l,l-dioxidot 100 ml DMF-ben oldunk. Az oldathoz ezután hozzáadunk 9,68 g (0.096 mól) trietil-amint és 14,57 g (0,096 mól) klórmctilpivalátot és az elegyet 1 napig keverjük, utána 400 ml vízzel és 140 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a pH-t 3,4-ről 1.5-re csökkentjük híg HC1 hozzáadásával. A vizes réteget 2X140 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 100 ml telített NaIIC03- oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk és bepároljuk. A maradék olajat hexánnal eidörzsöljük, CH2Cl2-ben felvesszük és újból bepároljuk, így 10,5 g szilárd cím szerinti terméket kapunk. Op.: 94-97 °C. pnmr (CDC13/TMS) delta (ppm): 1,25 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,57 (s, 1H), 4,85 (d, 1H, J = = 1,7Hz), 5,3 (d, 1H, J = 1,7Hz), 6,0 (q, 2H). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 6a-(amino-metil)penicillánsav-1, l dioxid-származékok — a képletben 5 R5 hidrogénatomot, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos) alkoxi- vagy (1-4 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot és R benzil-oxi-karbonil-csoportot vagy hidrogénatomot 10 jelent — és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet 2 mólegyenértéknyi metilriagnézium-bromiddal és utána 1 mólegyenértéknyi ben- 15 zil-N-(acetoxi-metil)-karbamáttal reagáltatunk -50 °C és —100 °C közötti hőmérsékleten éteres oldószerben, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében P. benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent,, 20 kívánt esetben hidrogenolízisnek vetjük alá, és a keletkező R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 25 hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben K5 jelentése benzil-, -CHR2OCOR3 vagy —CHR2OCOOR3 képletű csoport, amelyekben R2 hidrogénatom vagy metilcsoport és 30 R3 1-4 szénatomos alkilcsoport. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (hl) általános képletű'kiindulási vegyületet használunk, amelyben R5 benzilcsoport. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 35 hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R5 pivaloil-oxi-metil-csoport. 5. A 2. szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R5, R- vagy S-l-(2-etoxi-karbonil-oxi)etil-40 csoport. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R5, R-sztereokémiai szerkezetű. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 45 hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R5, S-sztereokémiai szerkezetű. 1 lap képletek kel 8
