191667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxid-származékok előállítására
1 191 667 2 benzi]-N-(acetoxi-metil)-karbamát 20 ml száraz THF-el készített oldatát. Az elegyet 30 percig —78 °C-on keverjük, utána 8,5 ml CH3COOH-t adunk hozzá, majd bepároljuk és a maradékot 600 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:19 arányú etíl-acetát/kloroformeleggyel végezzük. Az első 800 ml-t elöntjük, és utána 25 ml-es frakciókat szedünk. Az 54-113. frakciók 9,9 g cím szerinti vegyületet adnak, A 71-95. frakciók szolgáltatják a legtisztább terméket 4,4 g mennyiségben. pnmr (CDCl3/TMS)delta (ppm): 1,30 (3H, t, J =7Hz), 1,40 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 5,5), 3,71 (3H, br, m), 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 4,32 (1H, s), 4,65 (1H, br, s), 5,10 (2H, s), 5,39 (1H, t, NH), 6,75 (1H, q, J = 5,50, 7,33 (5H,s). 4. példa S-[l -(Etoxi-karbonil-oxi)-etií\-6alfa-(amino-etil)penicillanát-1,1-dioxid-hidrokhrid 3 g 10%-os Pd/C katalizátort feliszapolunk 30 ml vízben és 4 atmoszféra nyomáson 15 percig hidrogénezünk. A pH 9,2-ről 4,5-re csökken. Ezután 3,3 g előző példa szerint előállított cím szerinti terméket 50 ml THF-ben oldva beviszünk az elegybe és a hidrogénezést 4 atmoszféra nyomáson 15 percig folytatjuk. Ezt követően még 2 g 10 %-os Pd/C katalizátort adunk az elegyhez és a hidrogénezést további 15 percig folytatjuk. A katalizátort diatomaföldön való szűréssel elkülönítjük és 30 mi H2O/70 ml THF eleggyel mossuk. Ezután a THF-et lepárlással eltávolítjuk a szűrletből és mosófolyadékból. A vizes maradékot 75 ml etil-aeetáttal elegyítjük, a pH-t, 6,2-ről 8,0-ra növeljük 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal és a szerves réteget elkülönítjük. A szerves réteghez ezután 50 ml friss vizet adunk, a pH-t 4,0-ra állítjuk be, 0,5 n HCl-oldattai. A vizes réteget elkülönítjük és fagyasztva szárítjuk, így 1,05 g cím szerinti terméket kapunk. pnmr (D20/DSS)delta (ppm): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 1.48 C>H, s), 1,58 (3H d, J = 5,5HZ), 1,60 (3H, s), 3,65 (2H, m), 4,07 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7Hz), 4,78 (IH, s), 5,13 (1H, d, J = 2Hz), 6,80 (1H, q, J== = 5,5Hz). 5. példa R-\l-{Etoxi-karbonil-oxi}-etií]-6alfa-{bemiloxi-karbonil-amino-metil)-penicillanát-l,l-dioxid 10,2 g (0,0238 mól) R-[l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil]- 6alfa-bróm-penicillanát-l.l-dioxidot a 3. példában megadott módon reagáltatunk és a kapott terméket elkülönítjük. A nyersterméket 700 g szilikagélen kromatografáljuk, a kifejlesztést 1000 mi 1 :19 arányú etil-acetát/kloroformeleggyel, az eluálást pedig 1:9 arányú etilácetát/kloroformeleggyel végezzük, és 25 ml-es frakciókat szedünk. A 101—136. frakciók 6,8 g cím szerinti terméket adnak. A 111 — 136. középső frakciók szolgáltatják a legtisztább terméket 3,8 g mennyiségben. pnmr (CDCl3/TMS)delta (ppm): 1,30 (3H t, J = 7Hz), 1,38 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 5,5Hz), 1,56 (3H, s), 3,71' (3H, br, m), 4,21 (2H, q, J = 7Hz), 4,37 (1H, s), 4,64 (1H, br, s). 5,09 (2H, s), 5,45 (1H, t, NH), 6,77 (1H, q, J = 5,5Hz), 7,30 (5H, s). 6 6. példa R-[l-(Etoxi-karbo nil-oxi)-etil]-6alfa-{amino-metiljpenicillanát-l,l-dioxid-hidroklorid A 4. példaszerűit 3,8 g előző példa szerinti terméket 0,8 g cím szerinti vegyületté alakítunk. pnmr (D20/DSS/delta) (ppm): 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 1,45 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 5,5Hz), 1,61 (3H, s),3,64 (2H, m), 4,04 (1H, m). 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 4,76 (1H, s), 5,12 (1H, d, J = 2Hz), 6,78 (1H, q, J = 5,5Hz). 7. példa Piva1oil-oxi-metil-6alfa-(benzil-oxi-karbonil-aminometil)-penicillandt-l ,1 -dioxid Az 1., 3. és 5. példában leírt módszer szerint pivaloiloxí-metil-6-alfa-bróm-penicillanát-l,l-dioxidot in situ a megfelelő Grignard-reagenssé alakítunk, és utána egyenértéknyi mennyiségű benzil-N-acetoxi-metil-karbamáttal rergáltatjuk azt egy második egyenértéknyi mennyiségű CH3MgBr vegyület jelenlétében és így a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. 8. példa Pívaloiloxi-metil-6alfa-(amino-metil)-penicillanát-1,1 -dioxid-p-toluolszulfonátsó A módszer 1,8 g (3,53 mól) előző példa szerint előállított cím szerinti terméket hidrogénezünk 40 ml THF és 20 ml víz elegyében 1,8 g 10%-os Pd/C katalizátor felett piridiníum-p-toluolszulfonát [1,77 g (7,06 mmól) mennyiség] jelenlétében 3,5 • 102 kPa nyomáson 1,5 óra hosszat. A katalizátort ezután diatomaföldön való szűréssel elkülönítjük és a szűrletből a THF-et vákuumban eltávolítjuk. Ennek során 1,2 g cím szerinti termék kristályosodik ki. Op.: 214—215 °C (bomlik). pnmr (ÖMSO-d6)TMS 1,16 (9H, s), 1,32 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,28 (3H, s). 3,34 (2H, m), 3,82 (1H, m), 4,60 (1H, s). 5,14 (1H, d, J = 2Hz), 5,75 (2H, ABq), 7,73 (4H, ABq). Analízis: ClsH2407N2S C7H7S03H képletre számított: C 48,16; H 5,88; N 5,11 %; talált: C 48,31; H6.11; N5,08%. B módszer 5,28 g (10,35 mól) előző példa szerint kapott terméke' 70 ml THF-ben oldva hozzáadunk 2,5 g 10%-os Pd/C katalizátoriszaphoz, amelyet előhidrogéneztünk 70 ml vízben. Az elegyet 30 percig hidrogénezünk 3,5 • 102 kPa nyomáson, majd a katalizátort elkülönítjük, és 2,3 6 g p-toluolszulfonsavat adunk 5 ml vízben a szűrlethez, az azonosított cím szerinti vegyületet pedig szűréssel kinyerjük. így 4,08 g terméket kapunk 71,9 %-os kitermeléssel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
