191665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
191 665 2 számú német szövetségi köztársaságbelii közrebopsátási iratok. Mijano et al., Chem. Abstr. 59, (1963), 13 929 c, E. Adler, H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961), E. P. Papadopoulos, M. Mardin, Ch. Issidoridis, J Org. Chem. 31, 615 (1966), J. Am. chem. Soc. 78, 2543 5 (1956)]. A (II) általános képletû amino-krotonsavamidok ismert vagy szintén ismert eljárásokkal állíthatók elő (2 228 377 számú német szövetségi köztársaságbeli! közrebocsátási irat). 10 Az (V) általános képletű találmány szerinti Ilidén -/3- karbonsavamidok ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő [Organic Reactions XV, 204 (1967)]. A (VI) általános képletű találmány szerinti vegyületek részben ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók 15 elő (71 819 számú európai szabadalmi leírás). A (VII) általános képletű aminok jelentős része ismert vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 11/1 kötet; Paulsen, Angew. Chemie 78, 501—566 (1966); 947 számú európai 20 szabadalmi leírás (alapszáma 18 389)]. Karbonsavamidok a legtöbb esetben csak nehezen állíthatók elő karbonsavak és aminok közvetlen reakciójával. Emiatt reakcióképesebb karbonsavszármazékokat — a legegyszerűbb esetben karbonsavhalogenideket vagy 25 karbonsavanhidrideket — használnak. Karbonsavamidok enyhébb körülmények között például a d) reakcióvázlaton bemutatott módon,karbonsavból diciklohexil-karbo-, diimiddel és aminnal, állíthatók elő Fieser és Fieser, Reagents for Organic Synthesis John Wiley és Sons, 30 Inc. (1967), 231-36.: J. C. Sheehan, G. P. Hess, J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955); U Goodman, G. W. Kenner, Adv. in Protein Chem. 12, 488 (1957); W. A. Bonner, P. I. McNamee, J. Org. Chem. 26, 2554 (1961). A teljesség igénye nélkül az alábbi reakcióképesebb 35 savszármazékokat említjük meg: karbonsav-hidroxiszukcinimid-észterek, karbonsavimidazolidok [Fieser és Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley és Sons, Inc. 1967, 114-116; H. A. Staab, Angew. Chemie, Internat. Ed. 1, 351 (1962)]; N,N'-karbonildi-s-triazin 40 [Fieser és Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John ; Wiley és Sons, Inc. 1967, 116; H. C. Beyerman W. U. Van den Brink, Rec. Trav. 80, 1372 (1961)]. Az amidok előállítását ismerteti: Survey of Organic Synthesis, Calvin A. Buehler, Donald E. Pearson, John Wiley és 45 Sons, 1. kötete (1970) 895. oldaltól és 2. kötete (1977). Nitro-acetont ismert eljárások szerint állíthatjuk elő [N. Levy C. W. Scarfe, J. Chem. Soc. (London) (1946) 1103; C. D. Hurd, M. E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (£955)]. 50 Az új hatóanyagokból ismert módon a szokásos készítményeket - így tablettákat, kapszulákat, drazsékat, pilulákat, granulátumokat, aeroszolokat, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat és oldatokat inert, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő vivőanyagok, vagy 55 oldószerek alkalmazásával állíthatjuk elő. A készítményben a terápiásán hatásos vegyületet a teljes készítményre vonatkoztatottan 0,5 és 90 súly% közötti koncentrációban, azaz olyan mennyiségben, mely elegendő a megadott dózisszint eléréséhez, 60 kell hogy alkalmazzuk. A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy vivő anyagokkal — adott esetben emulgeáló- és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával — összekeverjük. Például az esetben, ha 65 hígítószerként vizet használunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószereket használhatunk. Segédanyagokra példaként az alábbiakat adjuk meg: /íz, nem-toxikus szerves oldószerek — mint például paraffinok (például kőolaj frakciók), növényi olajok (például földimogyoró — vagy szezámolaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilén-glikol)-, szilárd vivőanyagok - mint például a természetes kőzetlisztek (például kaolin, timföld, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például r agy diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor) —, emulgeálószerek - mint például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát és aril-szulfonát —, diszpergálószerek mint például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon — és síkosítóanyagok — mint például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát -. A kezelést a szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán végezzük. Orális alkalmazás esetén a tabletták a fentiekben ismertetett vivőanyagokon kívül adalékanyagokat - mint például nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot és dikalcium-foszfátot - és különböző kiegészítőanyagot — mint például keményítőket, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint, valamint ezekhez hasonló anyagokat — is tartalmazhatnak. A tablettázáshcz továbbá síkosítóanyagokat - mint például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot — is használhatunk. Orális kezelésre szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetén a hatóanyagokat a fentiekben ismertetett segédanyagokon kívül különböző ízesítőanyaggal vagy színezőanyaggal is összekeverhetjük. Parenterális kezelésre szánt oldatok alkalmas folyékony vivőanyagokat is tartalmazhatnak. Általában kedvezőnek bizonyul, ha intravénás alkalmazáskor mintegy 0,001 és 1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01 és 0,05 mg/testsúly kg közötti mennyiséget, míg orális alkalmazáskor mintegy 0,01 és 20 mg/kg, előnyösen 0,1 és 10 mg/testsúly kg közötti mennyiséget használunk a kívánt hatás elérése céljából. Mindazonáltal adott esetben kívánatos lehet, hogy a vizsgálati állat testsúlyának, a kezelési módnak függvényében, továbbá az álla fajtól, a gyógyszerrel szembeni individuális reakciótól, a gyógyszerkészítmény fajtájától és készítési módjától, a kezelés időpontjától és a kezelések között eltelt időszaktól függően a fentiekben megadott mennyiségtől eltérjünk. így bizçuiyôs esetekben elegendő lehet a fentiekben megadott minimális mennyiségnél kevesebb, más esetekben viszont szükséges lehet a fentiekben megadott felső határnál nagyobb hatóanyagmennyiséget használnunk. Nagyobb alkalmazási mennyiség esetén ajánlatos, ha a kívánt mennyiséget a nap folyamán több egyszeri dózisra osztjuk. Humán gyógyászati célokra azonos dózistartományt alkalmazunk, és értelemszerűen itt is érvényesek a fenti kivitelezések. A találmány szerinti vegyületek pozitív inotóp hatással és így tehát egy előre nem látható, értékes farmakológiái hatásspektrummal rendelkeznek. E vegyületeket kardiotonikumként, a szívizom összehúzódását javítószerként és ezáltal vérnyomásemelő, vércukorszint csökkenté, a nyálkahárnya duzzadását csökkentő és a só- és folyadékháztartást befolyásoló szerként használhatjuk. 3
