191665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 191 665 2 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek pozitív inotróp itatását az alábbi módon vizsgáltuk. Tengerimalac szívek bal pitvarait elkülönítjük, és olyan termosztált szervfürdőbe függesztjük, mely a testfolyadékoknak megfelelő iontartalmú és pH értékű 5 izotóniás ásványisó oldatot és megfelelő tápanyagokat tartalmaz. A szervfürdőn olyan oxigénből és széndioxidból álló gázkeveréket vezetünk át, amely annyi széndioxidot tartalmaz, hogy a szervfürdő pH-ja állandó maradjon. A bal pitvarokat a szervfürdó'be befeszítjük, 10 és a feszítést erőmérővel mérjük. Beállítunk egy alaptónust, majd folyamatosan meghatározott időközökben a bal pitvarokat elektromosan ingereljük, és az ezt követő összehúzódásokat rögzítjük. A hatóanyag hozzáadása után az összehúzódásokat tovább mérjük. Szignifikáns 15 pozitív inotróp hatásnak a legalább 25%-os összehúzódás fokozódást tekintjük. így például az lHz-es frekvenciával elektromosan ingerelt tengerimalac pitvarok összehúzódásai a vizsgált vegyület 10 6 g/ml koncentrációban történő alkalma- 20 zásakor a 8. példa szerinti vegyület esetén 38%-kal, a 9. példa szerinti vegyület esetén 43%-kal és a 12. példa szerinti vegyület esetén 95 %-kal erősödnek. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 25 Előállítási példák 1. Példa 30 1,4-Dihidro-2,6-dimetíl-3-nitro-4-(2-benziloxi-fenil)-piridin-5 karbonsav-dimetil-amid [(1) képletű vegyület] 35 aj eljárás 6,36 g (30 mmól) 2-benziloxi-benzaldehidet, 4,8 g (30 mmól) ß-amino-krotonsav-dimetil-amidot és 6,2 g (60 mmól) nitro-acetont 45 ml etanolban, 2 órán át 40 visszafclyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetátban felvesszük, vízzel, híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kristályosodás után a kristályokat etanollal átkeveijük, szűrjük és etanollal mossuk. így 1,6 g sárga színű cím szerinti vegyületet kaptunk, melynek olvadáspontja: 204-206 °C (b). 2. Példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-[2-(4-metil-benziI-oxi)-fenil]-piridin-5-karbonsav-ciklopropil-amid (2) a) eljárás 1. l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-[2-(4-metil-benziloxi)-fenil]-5-karbonsavimidazolid előállítása 26 g (65,9 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-[2-(4-metil-benziloxi)-fenil]-5-karbonsavat (olvadáspontja: 202 °C (b)) 400 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 12,9 g (79,6 mmól) karbonil-diimidazolt adunk hozzá, ekkor gyorsan oldatot kapunk. 4 óra múlva 6 g karbonil-diimidazolt adunk hozzá és 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot metilénkloridban felvesszük és vízzel kétszer gyorsan mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot ace'onitril hozzáadásával kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, acetonitrillel mossuk. így 21,6 g (73,7%) sárga színű imidazolidot kapunk, melynek olvadáspontja: 193-194 °C.r 2. 4 g 1. lépés szerinti imidazolidot 40 ml abszolút tetrahidrofuránban 10 ml ciklopropil-aminnal 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot etilaceiátban felvesszük és 1 n sósavval és vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot kevés forró alkoholban feloldjuk. Néhány órás állás után a kapott kristályokat szűrjük, etarollal mossuk. így 3,2 g l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- nitro-4-[2-(4-metil-benziloxi)-fenil]-piridin-5-karbonsavciklopropil-amidot kapunk, melynek olvadáspontja: 198 °C. A c) eljárással analóg módon előállított vegyületeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. Táblázat (!') általános képletű vegyületek Példaszám A szubszt. helyzete Rr Rz r3 Op.:°C 3. 2-Cl H ciklopropil 183-85 4. 3-Cl H n-butil 223-24 5. 2 4-metil-benziloxi H n-butil 203-04 6. 2 benziloxi H ciklopropil 221 7. 2 benziloxi H 2-hidroxi-etil 192-93 8. 2 benziloxi H allil 186 9. 2 benziloxi H terc-butil 160 10. 2 benziloxi H H 230-31 11. 2 4-fluor-benziloxi H 1 H 142 Z 12. 2 4-fluor-benziloxi H ciklopropil 124-től 13. 2 4-fluor-benziloxi H 2-hidroxi-etil 129-30 14. 2 benziloxi H metil 229 Z 4
