191665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 191 665 2 A találmány új 1,4-dihidropiridinekre, előállításukra, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, különösen a keringést befolyásoló pozitív inotróp (a szív összehúzódási erejét növelő) hatású gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Ismeretes, hogy 1,4-dihidropiridinek értágító hatással rendelkeznek, és koronáriára ható, továbbá vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók (lásd az 1 173 062 és 1 358 951 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokat, és a 2 629 892, valamint a 2 752 820 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokat). A szakirodalom továbbá ismerteti, hogy az 1,4-dihidropiridin vegyületek, mint kalcium antagonisták a sima és szívizom kontrakciós erejét gátolják, és koronária-, valamint érbetegségek kezelésére alkalmazhatók [lásd A. Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17, 149—166 (1977)]. A dihidropiridinek fentiekben részletezett tulajdonságainak ismeretében nem volt előre látható, hogy az ehhez az anyagcsoporthoz tartozó találmány szerinti vegyületek nem összehúzódást gátló hatással, hanem az összehúzódási erőt fokozó, a szívizomzaton pozitív inotróp hatással rendelkeznek. A találmány az (I) általános képletű új 1,4-dihidropiridinekre, ahol a képletben R1 jelentése 2- vagy 3-helyzetű hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigénatom vagy kénatom, R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, RJ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—3 hidroxilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos)alkilcsoport, vagy az amid-nitrogénatomhoz 1—5 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 1 -dezoxi-nojirimicinil-csoport, vonatkozik. A találmány szerinti (I) általános képletű dihidropiridineket az alábbi módon állítjuk elő: aj eljárás egy (II) általános képletű amino-krotonsav-amidot - ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű aldehiddel - ahol a képletben R és R, jelentése a fentiekben megadott — és (VIII) képletű nitro-acetonnal reagáltatunk, vagy b) eljárás egy (III) általános képletű benzaldehidet és egy (IV) általános képletű acetecetsav-amidot — ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű Knoeveganelkondenzációs terméket a (IX) képletű nitro-aceton és ammónia addíciós vegyületével kezeljük, vagy 2 c) eljárás egy (VI) általános képletű savat — ahol a képletben R és Rj jelentése a fentiekben megadott — egy (VII) általános képletű aminovegyülettel reagáltatunk vagy előzőleg a savat fokozott reakciókészségű savszármazékká alakítjuk, majd a kapott vegyületet (VII) általános képlete aminnal - ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatjuk. Fokozott reakciókészségű savszármazékként például aktivált észtert, hid oxi-szukcinimid-észtert, sav-imidazolidot, kevert anhid idet vagy diciklohexil-karbodiimiddel való kezeléssel kapott származékot használunk. \z a) eljárást az a) reakcáóvázlaton j3-ainino-karotonsav dimetil-amid-2-klór-benzaldehiddel és nitro-acetonnal végzett reakciójával bemutatott példával szemléltetjük. \ b) eljárást a b) reakció vázlaton 2-trifluor-benzilidán-acetecetsav-dietil-amid nitro-aceton ammóniával kapott addíciós vegyületével végzett reakcióján keresztül bemutatott példával szemléltetjük. \ c) eljárást a c) reakcióvázlaton 2,6-dimetil4-[2-(4- me~dl-benziloxi)-fenil]-3-nitro -1,4-dihidropiridin-5-karbonsav karbonil-diimidazollal kapott imidazolidja ciklopropil-aminnal végzett reakcióján keresztül bemutatott . példával szemléltetjük. ; Az a, b és c eljárásban hígítószerként valamennyi inert szerves oldószert, előnyösen alkoholokat - így például etanolt, metanolt, izopropanolt —, étereket - így például diocánt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, glikol-monometilétert, glikol-dimetil-étert — vagy jégecetet, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, piridint és hex ametil-foszforsav-triamidot használunk. A reakcióhőmérsékletet széles határok között változtathatjuk; általában 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a mindenkori oldószer forráspontján végezzük a reakciót. A reakciót általában közönséges nyomáson végezzük, de végrehajthatjuk magasabb nyomáson is. A fentiekben ismertetett előállítási eljárásokat csak a szemléltetés céljából adjuk meg, és az (I) általános képletű vegyületek előállítását nem korlátozzuk ezekre az eljárásokra, hanem ezeknek az eljárásoknak valamennyi módosítása a találmány szerinti vegyületek előállítására ugyanolyan módon alkalmazható. A reaktánsok egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya tetszés szerinti lehet, általában ekvimoláris mennyiségeket használunk. Célszerűen azonban az a szintézisváltozatban a nitro-acetont legfeljebb 5 mólos, a b szintézisváltozatban a nitro-aceton ammóniával képzett addíciós vegyületét legfeljebb 5 mólos, és a c eljárásváltozatban a (VII) általános képletű amino vegyületet legfeljebb 10 mólos feleslegben használjuk. A találmány szerinti vegyületek a kiindulási anyagok megválasztásától függően sztereoizomerekként létezhetnek. E sztereoizomerek vagy tükörképi (enantiomerek) vagy nem tükörképi (diasztereomerek) kapcsolatban állnak egymással. Mind az antipódok, mind pedig a racém alakok a találmány tárgyát képezik. A racém alakokat szintén egységes sztereoizomerekké választhatjuk »szét (például E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Me Graw Hill, 1962.). Akündulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű aldehidek ismertek vagy az irodalomban ismert eljárásokkal előállíthatok [T. D. Harris, G. P. Roth, J. org. Chem. 44, 146 (1979) 2 165 260 számú és 2 401 665 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
