191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 661 2 Szabad karboxilcsoport észterezése: Egy szabad karboxilcsoportot, például az R3 szabad karboxilcsoportot, észterezett karboxilcsoporttá, főként fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoporttá az önmagukban ismert észterezési módszerekkel alakíthatunk. így például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben az észterezendő karboxilcsoport szabad alakú, és a többi funkcionális csoport, például az amino- vagy hidroxilcsoportok védett alakban vannak jelen, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben az észterezendő karboxilcsoport reakcióképes funkcionálisan kialakított származékaként van jelen, vagy egy (I) általános képletű vegyület valamely sóját megfelelő alkohollal, vagy ennek reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékával reagáltatva észterezhetünk. Észíerezendő karboxilcsoportként szabad karboxilcsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületeknek a kívánt alkohollal történő észterezését hasonló kondenzálószerek. például karbodiimídek jelenlétében, és hasonló oldószerekben, és reakciókörülmények között végezhetjük, mint azt az acilezésnéi leírtuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyek észterezendő csoportként reakcióképes, funkcionálisan kialakított karboxilcsoportot, például vegyes anhidrid/ vagy aktivált észter alakú karboxilcsoportot tartalmaznak, a már ismertetett acilezési eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű karbonsavat szervetlen savval, karbonsavval, a szénsav valamely félészterével, szulfonsavval, vagy egy vinilogén alkohollal kondenzálunk. Az észterező alkohol valamely reakcióképes, funkcionálisan kialakított származéka, elsősorban valamely észteré, melyet egy erős ásványi savval vagy szerves savai kondenzálva állíthatunk elő. Ilyen vegyület például ,i megfelelő halogenid, például klorid, bromid vagy jodid, vagy a megfelelő rövidszénláncú alkán-, például metánszulfoniloxi vegyület, EszterezendŐ csoportként reakcióképes, funkcionálisan kialakított alakban jelenlévő karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet a megfelelő alkohollal vagy észterezendő csoportként szabad karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet a megfelelő alkohol reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékával olyan oldószerekben, és olyan •reakciókörülmények között észterezhetünk, mint ahogy azt a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékával végzett, aciiezési reakciónál leírtuk. Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, melyek észterezendő csoportként reakcióképes, funkcionálisan kialakított karboxilcsoportot tartalmaznak, az acilezési reakcióhoz hasonlóan in situ is előállíthatjuk, és izolálás nélkiik reá gáltat hatjuk a megfelelő alkohollal. Sóképzés: Az (1) általános képletű vegyületek sóit az önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így előállíthatjuk e sókat, például a példákban leírt módon, vagy például a savas csoportokat fémvegyületekkel, például megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil- 8 kapronsav nátriumsójával vagy nátrium-karbonáttal, vagy ammóniával vagy szerves aminnal reagáltatva. A reakció során a sóképző reagenst előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben, vagy csekély feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit szintén a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. így például a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket sawal vagy megfelelő anioncserélővei kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek belső sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek sóit, például savaddíciós sóit, például gyenge bázissal, vagy folyékony ioncserélővel kezelve az izoelektromos pontig semlegesítjük. A sók szintén az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók szabad vegyületekké. A fém- és ammóniumsók, például megfelelő savakkal, és a savaddíciós sók pedig, például megfelelő bázisos szerrel kezelve. Az összes olyan említett reakció során, ahol bázikus körülmények között dolgozunk, a 3-cefem vegyületek idott esetben részlegesen 2-cefem vegyületekké izomeriíálódhatnak. Egy találmány szerinti eljárás során nyert 2-cefem vegyületet vagy egy 2- és 3-cefem vegyületből ülő keveréket az önmagukban ismert módszerekkel izomerizálhatunk a kívánt 3-cefem vegyületekké. A diasztereomerek az (I) általános képletű 2R,S- vegyületek keverékét az önmagukban ismert módszerekkel, például egy közbenső termék frakcionált kristályosításával vagy kromatografálásával az egyes izomerekre választhatjuk szét. Gyógyászati készítmények: A gyógyászatiig elfogadható (I) általános képletű ' együleteket, lüdrátjaikat vagy sóikat gyógyászati készítmények előállitására használhatjuk fel. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű tiszta hatóanyag egy hatásos mennyiségét egymagában 'agy szervetlen, vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatban felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, és parenterális vagy perorális adagolásra alkalmasak. A találmány szerinti eljárás során keletkezett (I) általános képletű hatóanyagokat injekciózható, például intravénás adagolásra alkalmas készítmények vagy infíziós oldatok alakjában használhatjuk fel. Az ilyen oldatok előnyösen az izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek például a liofilizált készítményektől, melyek a tiszta hatóanyagot vagy a hatóanyagot egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák, közvetlenül a felhasználás előtt állíthatók elő. A perorális adagolásra alkalmas készítmények sterilizáltak lehetnekr és segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületeket kívánt esetben más, gyógyászatiig értékes anyagokkal, például más hatóanyagokkal együtt tartalmazhatják. A készítmények hatóanyag tartalma körülbelül 0,1 — -100%, főként körülbelül 1 — 100%. A gyógyászati készítmények az önmagukban ismert, szokásos oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
