191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 6:1 2 Felhasználás: Az (I) általános képletű vegyületek, hidrátjaik és gyógyászatiiag elfogadható sóik, mint antibiotikus hatású anyagok, gyógyászati készítmények alakjában emberi és állati szervezetek terápiás kezelésére alkalmasak. így például Gram-pozitív, például Staphylococcus aureus, vagy Gram-negatív baktériumok és kokkuszok, például enterobakter fajok, például Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae vagy Proteus spp. által okozott fertőzések kezelésére használhatók. : A fertőzés jellegétől, és a fertőzött szervezet állapotától függően melegvérű, körülbelül 70 kg súlyú beteg esetén a napi hatóanyag-mennyiség körülbelül 0,5—5 g, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy perorálisan adagolva. Kiindulási anyagok: A találmány szerinti eljárás során alkalmazott (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, az önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására fejlesztettük ki, ezek a vegyületek újak. Ezeket a vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (IX) általános képletű aminosav-észterben, ahol R4 az (I) általános képletnél megadott jelentésű és R0 egy észterezett csoport, valamint az R4 csoportban lévő funkcionális csoport adott esetben védett, és a 2-aminO‘ csoport adott esetben egy, a formilezési reakciót nem akadályozó védőcsoporttal védett, a 2-amino-csoportot egy formilezőszerrel reagáltatva 2-formamido-csoporttá alakítjuk, majd R0 észterezett csoportot lehasítjuk, és kívánt esetben a 2R- és 2S-vegyületek keverékét szétválasztjuk és a 2R- vagy 2S-vegyületeket elkülönítjük, és/vagy a keletkezett karbonsavat reakcióképes, funkcionális származékává alakítjuk. Valamely aminosav származékában egy R0 észterezett csoport például egy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-csoport, elágazó láncú, rövidszénláncú alkoxiesoport, például a terc-butoxi-csoport, szubsztituált rövidszénláncú alkoxiesoport, például a benziloxiesoport, 4-nitro-benziioxi-, 4-metoxi-benziloxi- vagy a difenil-metoxi-csoport, vagy szulfoniolxicsoport, például rövidszénláncú alkil-szulfoniloxi-csoport, például meziloxicsoport vagy aril-szulfoniloxi-csoport, például a toziloxicsoport. Az R4 csoportban jelenlévő funkcionális csoport, például a 2-amino-tiazol-4-il-, a 2-amino-oxazol-4-ilvagy az 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il-csoport, aminocsoportja a szokásos védőcsoportok, például az amjnocsoportok védésénél szokásos védőcsoportok egyikével, például terc-butoxi-karbonil-csoporttai (BOC) védett. A 2-amino-csoportot védő csoport, mely a formilezési reakciót nem akadályozza, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoport, például a tri-metil-szilil-csoport. A 2-amino-csoport 2-formamido-csoporttá történő átalakítását például a hangyasav mezil-kloriddal alkotott vegyes anhidridjével, az ott említett reakciókörülmények között végezhetjük, Az R0 csoport hasítása az önmagukban ismert módszerekkel, például bázisos szerekkel, például nátriunrhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítással történhet. A formilezési reakcióban egyaránt használhatjuk a 2R- vagy 2S-konfigurációjú aminosav-származékokat, vagy a 2R,S-vegyületeket. A 2R- és 2S-vegyületek keverékének elválasztása, és az optikailag tiszta (III) általános képletű 2R- vagy 2S- vegyületek elkülönítése számos, az irodalomból ismert racém keverékek hasítására szolgáló eljárás szerint történhet. így például az olyan (III) általános képletű karbonsavat, melyben a 2-szénatom S-konfigurációjú, úgy állíthatjuk elő, ahogy azt Roper J. M, és Bauer D. P. a „Synthesis” 1041-1043 (1983) oldalain ismerteti, tehát a (III) általános képletű karbonsav rövidszénláncú alkilészterének, például etil-észterének izomer keverékét enzimmel, például egy nem specifikus szerin-proteinázzal, például Subtilis in Carlsberg-gel reagáltatjuk, így csak az S-konfigurációjú (III) általános képletű karbonsav képződik, melyet elválasztunk a (III) általános képletű R-észtertől. Egy keletkezett (III) általános képletű, 2R-S-vegyület racém keverékét előnyösen metanolos oldatban (S)-lfenil-etil-aminnal reagáltatjuk. így a (III) általános képletű 2S-vegyület (S)-l-fenil-etil-aminnal alkotott sója kristályosodik ki. Ezt a sót tisztítjuk, és savval, például híg vizes ásványi savval, például vizes sósavoldattal reagáltatjuk, így a (III) általános képletű 2S-karbonsavat nyerjük. A metanolos anyalúgban maradt 2R-karbonsavsót szükség esetén éter hozzáadásával különíthetjük el. Ezt a sót ásványi savval reagáltatva a (III) általános képletű 2R-karbonsavat kapjuk. A reakcióképes funkcionális származékokká történő átalakítást a karbonsavak ismert átalakítási reakciói szerint végezzük. Egy (II) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű karbonsavval, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, például savkloridjával acilezhetünk. A (II) általános képletű vegyület (XII) általános képletű karbonsavval vagy ennek valamely reakcióképes származékával, például savkloridjával történő acilezését a már leírt módon végezhetjük. A (XI) és (XII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő aminosavakat formjlezzük. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt: a hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban, az UV-spektrumok hullámhosszait nanométerben (nm), az e-értékeket zárójelben és az IR-spektrumok hullámszámait cm-1-ben adtuk meg. A példákban a következő rövidítéseket használtuk: BOC = terc-butoxi-kacbonil-csoport: to] = K°. 1. példa a) 3-acetoxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavnátriumsó 4,4 g 3-acetoxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát egy órán át keverjük 19,7 ml trifluor-ecetsawal, és 9 5 ) . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
