191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

i

2

191 661

3. példa

a) 3-acetoxi-metil- 7ß-[(2R,S}-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido ]-3-cefem-4-karbonsav-nátriunisó 5

A 3b. példában leírt eljárás szerint előállított nyers

3- acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol4-il)-2- formamido-acetamido]-3-cefem4-karbonsav-difenil-metilcsztert 2 ml anizoiban szuszpendáljuk, 10 ml trifluor- 10 ecetsav hozzáadása után a reakcióelegyet egy fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban 40 °C alatt bepároljuk. Az olajos maradékhoz keverés közben ■ 100 ml étert adunk. Az így keletkezett kristályos csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, 5 ml víz és 25 ml metanol 15 elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával 7,2 értékre állítjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, majd egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk.

A vízzel eluált, és a kívánt terméket tartalmazó frakció-,20 kát egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd nagy-: vákuumban liofilizáljuk. A keletkezett címvegyület 5,3% vizet tartalmaz és diasztereomer keverék, melyben az S és R-diasztereorner aránya 3,5 :1.

IR (nujol): 3310, 3200, 1765, 1670, 1610, 1520, 25 1235.

b) 3-acetoxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazo1- ,

4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavdifenil-metil-észter 30

1,5 g (0,005 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4- il)-2-forrnamido-ecetsav, 2,19 (0,005 mól) 3-acetoximetil-7/3-amino-3-cefem4-karbonsav-difenii-metil-észter

és 0,90 g (0,006 mól) 1-hidroxi-benztriazol (körülbelül 35 10% vizet tartalmaz) 30 ml tetrahidrofuránnal készített és -5 °C-ra hűtött oldatához 1,13 g (0,0055 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 cC-on és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 40 majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adva a b) címvegyület válik ki.

c) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoecetsav 45

10 g (0,0366 mól) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-il)-ecetsav 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml ecetsav elegyével készített, és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben 5 perc alatt 80 ml hangyasav-ecet- 50 sav-anhidridet csepegtetünk. így tiszta oldatot nyerünk, melyet még egy órán át keverünk 0 °C-on, majd vákuumban 40 °C alatt bepároljuk. A maradékot 100 ml toluolban oldjuk, vákuumban ismét bepároljuk, ezt a maradékot pedig 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 55 0 °C-ra hűtve a c) címvegyület kristályosodik ki, mely etil-acetáttal és éterrel történő mosás után 127 °C-on olvad, bomlás közben.

d) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido- 6° ecetsav-etil-észter és (2R,S)-2-{BOC-amino-tiazol-4-il)- 2-formamido -ecet sav

10 g (0,0332 mól) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-il)-ecetsav-etil-észter 30 ml ecetsawal készített, 65

é; erősen kevert oldatához 10 perc alatt 5—10 °C-on 33 ml hangyasav-ecetsav-anhidridet adunk. A hűtést 20 perc múlva megszüntetjük, és a reakcióelegyet még fél órán át keverjük, majd vákuumban 40 °C alatt bepároljuk. A maradékot etil-acetát és jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat között oszlatjuk meg, a szerves fázist egymást követően 2 n citromsavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 0,063-0,200 mm szemcsenagyságú szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-kloridot és 30 :1 arányú metilén-kloridmetanol elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakcrókat bepároljuk, és a maradékot éter-hexán elegyb 51 átkristályosítjuk. A keletkezett (2R,S)-2-(2-BOC- ajnino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsav-etil-észter 110- 114 °C-on olvad.

A terméket 10 ml etanol és 30 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. 20 percen át keverjük szobahőmérsékleten, 30 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kevés vízzel mosott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Így a (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsav kristályosodik ki, mely éterrel történő mosás után 125 °C-on olvad bomlás közben.

4. példa

a) 3-acetoxi-?netil-7ß-[(2R)-2-(2-amino-tiazo!-4-ilJ- 2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó

3,4 g (0,0047 mól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R)-2-(2- BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert szuszpendálunk 3 ml anizoiban. 15 ml trifluor-ecetsav 5 perc alatt történő hozzácsepegtet^se után a reakcióelegyet fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban 40 C alatt bepároljuk, és az olajos maradékhoz 100 ml étert adunk. A keletkezett csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, 40 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,2 értékre állítjuk. Ezután vákuumban körülbelül IC ml térfogatúra pároljuk be, majd egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. A vízzel és víz-izopropanol eleggyel (92,5:7,5) eluált, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljük, és nagyvákuumban liofilizáljuk. A keletkezett címvegyület 4,8% vizet tartalmaz.

[a] = 4-36+1 °C (0,517%, vízben);

IR (nujol): 3310, 3200, 1765, 1670, 1610, 1520, 1235.

b) 3-acetoxi-metil- 7ß-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)- 2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó

A 4a. példában leírtakhoz hasonlóan kiindulási anyagként 3,3 g 3-acetoxi-metil-7j3-l(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazo!4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert használva 3 ml anizol és 15 ml trifluor-11