191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

191 661

2

ecetsav hozzáadása után a b) címvegyületet nyeljük, mely 4,8 % vizet tartalmaz.

[a] = +102+ 1 °C (0,366%, vízben);

IR (nujol): 3310, 3200, 1765, 1670, 1610, 1520, 1235.

c) 3-acetoxi-metil- 7ß-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido -acetamido]-3-cefem-4-karbonsavdifenil-metil-észter és 3-acetoxi-metil-7ß-[(2S)-2-(2- BOC)-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3- cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

3,01 g (0,01 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)- 2-formamido-ecetsav, 4,38 g (0,01 mól) 3-acetoxi-metil- 7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 1,8 g (0,012 mól) 1-hidroxi-benztriazol (körülbelül 10% vizet tartalmaz) 70 ml tetrahidrofuránnal készített, és —5 °C-ra hűtött oldatához 2,26 g (0,011 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd két órán át szobahőmérsékleten keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, ezután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 50 g 0,063-0,200 mm szemcsenagyságű szilikagélt adunk hozzá, feliszapoljuk, majd forgóbepárlóban 40 °C alatt bepároljuk. A keverékhez 100 ml hexánt adunk, bepároljuk, a maradékot 100 ml hexánban szuszpendáljuk és 0,04 -0,063 mm szemcsenagyságú, 600 g szilikagéllel töltött oszlopon „Flash’’-kromatográfiának vetjük alá. Az eluálást etii-acetát-hexán (4:1) eleggyel, 0,4 bar nyomáson végezzük. így az R-címvegyületet nyerjük, mely 128-132 °C-on olvad. Az S-címvegyület olvadáspontja: 163 -167 °C.

5. példa

3 ( l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-7ß-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-ilj-2-formamido-acetamido\-3-cefem-4-karbonsav-iiátriumsó

A 3b. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,26 g (0,0075 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol4-il)-2-formamido-ecetsav, 3,71 g (0,0075 mól) 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iI-tio-metil)-7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetil-cszter és 1,24 g (0,0083 mól) 1-hidroxi-benztriazol 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, valamint

1,63 g (0,0079 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát reagáltatva a 3-(lmetil-lH-tctrazol-5-il-tio-metil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert nyerjük. A termék 182 °C-on olvad bomlás közben.

Ezt a 3a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3 ml anizol és 15 ml trifluor-ecetsav elegyével kezeljük. A terméket adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografálva különítjük el. Eluálószerként vizet és víz-izopropanol (19:1) elegyet használunk. A liofilizálás után nyert címvegyület 4,1% vizet tartalmaz.

[a] = -19 + 1 °C (0,516%, vízben);

IR (nujol): 3315, 3200, 1768, 1670, 1610, 1520.

6. példa

a) 3-karbamoiloxi-metil- 7/3- [(2R)-2-{2-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavnátriumsó

A 4a. példában leírtakhoz hasonlóan 3,3 g 3-karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol4-il)-2- formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilészterből kiindulva 3 ml anizol, és 15 ml trifluor-ecetsav hozzáadása után az a) címvegyületet nyerjük, mely 6,6% vizet tartalmaz.

[a] = +29 ± 1 °C (0,522%, vízben);

IR (nujol): 3318,1765, 1668,1610, 1518.

b) 3-karbam.oiloxi-metil-7ß-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavnátriumsó

A 4a, példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3,3 g 3-karbamoiloxr-metil-7ß-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2- formanúdo-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilészterbő'l kiindulva 3 ml anizol és 15 ml trifluor-ecetsav hozzáadása után nyerjük a b) címvegyületet, mely 6,5 % vizet tartalmaz.

[a] = +92 + 1 °C;

IR (nujol): 3318, 3200, 1765, 1668, 1610, 1518.

c) 3-karbamoiloxi-metil-7ß-[(2R}-2-(2-BOC-aminotiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbon~ sav-difenil-űietil-észter és 3-karbamoiloxi-metiV7ß[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

1,13 g (0,00375 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amrno-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsav, 1,65 g (0,00375 mól) 3-karba:noil-oxi-metil-7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-mevil-észter és 0,62 g (0,00413 mól) 1 -hidroxi-benztriazol (körülbelül 10% vizet tartalmaz) 30 ml tetrahidrofuránnal készített és —5 °C-ra hűtött oldatához 0,81 g (0,00393 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és jéghideg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között oszlatjuk meg, a szerves fázist egymást követően 2 n citromsavval, vizes nátrium-hidrogén- 1 arbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Flash-kromátografálással 280 g, 0,04-0,06 mm szemcsenagyságú szilikagélen tisztítjuk. 0,25 bar nyomáson etil-acetát-hexán (2:1) eleggyel az R-címvegyületet, és etil-acetáttal az S-címvegyületet eluáljuk.

7. példa

a) 7ß-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó

2,5 g (0,00385 mól) 7(3-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol- 4 il) -2-formamido-acetamido] -3- cefem-4-karbonsav-difeníl-metíl-észtert szuszpendáhmk 3 ml anizolban. 15 ml trifluor-ecetsav hozzáadása után 15 percen át keverjük

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12