191659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás külső használatra alkalmas perkután gyógyszerkészítmény előállítására
1 191 659 2 amin közötti, különösen a 10—12 szénatomos olefinaminok. A fent említett abszorpciós promotorok alkalmazhatók önmagukban vagy kombinációban is. A találmány szerint a promoter mennyisége a molszidomin egy súlyrészére vonatkoztatva legalább 1/100 súlyrész, előnyösen legalább 1/10 súlyrész. Bár az ilyen típusú abszorpciós promotorok mennyisége a gyógyszerkészítmény összsúlyára vonatkoztatva nem adható meg egyértelműen, azok előnyös mennyisége legalább 0,1 súly %, különösen 1-40 súly%. A molszidomin mennyisége a találmány szerint általában 0,1—40 súly %, előnyösen 1—30 súly%, illetve 5-100 mg dózisegységenként. A találmány szerinti eljárás során gyógyszerészeti segédanyagként használhatók alkoholok, így benzilalkohol, propilénglikol, szorbitol oldat, glicerin, polietilénglikol; valamint növényi olajok és zsírok, így olívaolaj, sáfrányolaj, gyapotmagolaj; állati olajok és zsírok, így szkvalének, lanolin; paraffinok, így folyékony paraffin, vazelin; hosszú szénláncú zsírsavak észterei, így izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát vagy dietilszebacinát; glicerinészterek, így monoacetin, diacetin, kapril-triglicerid, kaprin-triglicerid és/vagy etil-celloszolv, inetil-celloszolv. Ezek mennyisége az igények szerint változtatható, bár előnyösen 10—95 súly%. A találmány szerint a készítmény a fenti komponensek mellett tartalmazhat olyan anyagokat is, amelyek a molszidomin perkutan abszorpcióját szabályozva hoszszabb időn keresztül biztosítják a szükséges vérkoncentrációt. ilyen anyagok a szilárd paraffinok, méhviasz, karnaubaviasz, hidrogénezett ricinus olaj, lanolin, polietilénglikol (például PEG 400, 1500, 4000), spermacet viasz, gliceril-monosztearát, koleszterin, karbopol, karboximetil-cellulóz, karboxietil-cellulóz, szilikon gyanta, és más hasonló anyagok. Ezek mennyisége az igények szerint változtatható, bár előnyösen 10-95 súly %. A találmány szerinti és a fenti komponenseket tartalmazó eljárással előállított perkután gyógyszerkészítmény az ember bőrfelületén alkalmazható önmagában vagy további segédanyagokkal keverve hidrofil, olajos vagy emulziós készítmény formájában, előnyösen a Japán Gyógyszerkönyvben megadott formában. A találmány szerint előállított készítmény abszorbeálható vagy lecsapható megfelelő kiegészítő anyagokra is, amelyek a bőrön adhéziós tapasz, lap, flastrom vagy más hasonló készítmény formájában alkalmazhatók. A fent említett kiegészítő anyag lehet például a polimer film, így polietilén, polipropilén, polivinilklorid, polietilén-tereftalát, politetra-fluoretilén-cellulózacetát, cellulóznitrát, poliakrilnitril, etilén-vinihalkohol kopolimer vagy polidiinetilsziloxán; különböző szövött vagy nem szövött termékek, például nylonból, poliészterből, polipropilénből vagy polietilénből; valamint a papír és más hasonló anyag. Az adhéziós tapasz, lap vagy flastrom formájában felhasználható készítményhez adhéziós anyagként felhasználható polialkil-akrilát, poliizobutilén, természetes gumi, szintetikus gumi és más hasonló anyagok. A rugalmasság és az adhézió fokozására felhasználhatók még állati és növényi olajok, vazelin, lanolin és más hasonló anyagok, továbbá a hatóanyag leadását lassító komponensek, valamint antihisztamin hatású anyagok, így difénhidramin. Mint fent említettük, a találmány szerinti eljárással előállított perkután gyógyszerkészítmény az emberi bőrön alkalmazható, és gyógyászati hatását hosszabb időn keresztül fenntartja. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal közelebbről szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány a példákra korlátozódna. 1. példa Az 1. táblázatban felsorolt komponensekből az A-D összetételeknek megfelelő készítményeket állítjuk elő. öt darab SC—JCL típusú hím patkányt, átlagos testsúly 250 g, pentobarbitállal elaltatunk és a hasi szőrzetet elektromos nyíróval lenyíljuk (20 cm2: 5X4 cm). Az A-D készítményeket a lenyírt felületre helyezzük. Az ezt követő 1., 2. és 6. órában (a 8 órás nyújtott hatás vizsgálatához) 0,5 ml vénás vért veszünk a patkányok farokvénájából, és a plazma molszidomin-tartalmát meghatározzuk a következő eljárás szerint. A vénás vért centrifugáljuk, és a plazmát különválasztjuk. A plazma 0,2 ml-es részletét 1 ml vízzel és 5 ml kloroformmal extraháljuk, és akloroformos fázist 4 ml-es részletéről akloroformot elpároljuk. A maradékot 0,2 ml oldószer elegyben oldjuk, melyet 0,05 M nátriumacetátból, acetonitrilből és tetrahidrofuránból 70:30:0,2 térfogatarányban készítünk. 50 jul fenti oldatot /i-Bondapak Cis oszlopon kromatografálunk. A molszidomin perkután abszorpcióját az AUCjj értékkel jellemezzük, amely a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület az alkalmazás utáni 6 óra időpontjáig. A molszidomin nyújtott hatását abban az időtartamban fejezzük ki, míg a molszidomin koncentrációja a plazmában 1 jUg/ml szint felett marad. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Készítmény A B C D Komponens (mg) — molszidomin 10 10 10 10 — olajsiv 20 — izopiopilmirsztát 40- izopropilpalmilát 40- prop lénglikol 170 190 150 150 J ellemző érték- AUCo Oug - h/ml) 40,3 2,5 0 0 — 1 jug/ml plazmakoncentráció időtartama (h) 4 0 0 0 Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállított A készítményben az AUCq értéke 40,3 pg•h/ml, vagyis 15,9-szer nagyobb mint az abszorpciós promoter nélküli B készítményben, ahol az AUCo értéke csak 2,5 pg-h/ml. A hatás időtartama szempontjából is az A készítmény messze felülmúlja a B készítményt. A C és D készítménynél, amelyekben az A készítményben lévő olajsav helyett izopropilmirisztátot, illetve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
