191659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás külső használatra alkalmas perkután gyógyszerkészítmény előállítására
1 191 659 2 izopropilpaimilátot alkalmaztunk, a molszidomin nem mutatható ki a plazmában. Ez azt jelenti, hogy a hosszú szénláncú zsírsavak észterei nem segítik elő a molszidomin perkutan abszorpcióját. 1. Összehasonlító példa A találmány szerint a perkután abszorpció promotoraként alkalmazott 20 mg laurilsav, valamint 177 mg propilénglikol elegyében 3 mg cionidint feloldva megfelelő készítményt állítunk elő. Ennek alkalmazásával elvégeztük az 1. példában ismertetett perkután abszorpciós vizsgálatot. A clonidin plazma koncentrációját az alábbi módon határoztuk meg. A vénás vért centrifugáltuk, és a plazmát elválasztottuk. A plazma 0,2 ml-es részletét Imi 0,01 NNaOH- oldattal és 5 ml kloroformmal extraháltuk, és a kloroformos fázis 4 ml-es részletéről a kloroformot elpároltuk. A maradékot 0,2 ml oldószerelegyben oldottuk, amely 0,05 M nátriumacetátból, acetonitrilből és tetrahidrofuránból áll (70:30:0,2). 50 pl fenti oldat folyadék kromatográfiájával meghatároztuk a clonidin koncentrációját, A kromatográfiához p-Bondapak Cj8 oszlopot használtunk. A perkután abszorpciót az 1. példában ismertetett módon fejeztük ki. A kapott eredmények szerint a vérben clonidin nem mutatható ki. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerint perkután abszorpciós promotorként használható laurilsav a clonidin esetében nem hatásos. Azonos vizsgálatot végeztünk olajsav, laurilalkohol, oleinamid és laurilamid alkalmazásával, de valamennyi hatástalannak bizonyult. 2. példa A találmány szerint perkután abszorpciós promotorként alkalmazott 30 mg laurilsav, valamint 160 mg propilénglikol 160 elegyében 10 mg molszidomint oldva megfelelő készítményt állítunk elő. A patkányokon végzett perkután abszorpciós vizsgálatot és a molszidomin vérkoncentrációjának meghatározását az 1. példában leírt módon végezzük, és a perkután abszorpciót azonos módon fejezzük ki. A készítmény AUC® értéke 35,0 pg h/ml, ami 14-szer nagyobb az 1. példa szerinti B készítményre kapott értéknél. Ez azt jelenti, hogy a készítmény lényegesen jobb perkután abszorpciót mutat. Ezen felül a perkután abszorpció hatása 5 órán keresztül tart. 3. példa A találmány szerinti perkután abszorpciós promotorként alkalmazott 20 mg laurilalkohol, valamint 170 mg polietilénglikol 400 elegyében 10 mg molszidomint oldva megfelelő készítményt állítunk elő. A patkányokon végzett perkután abszorpciós vizsgálatot és a molszidomin vcrkoncentrációjának meghatározását az 1. példában leírt módon hajtjuk végre, és a perkután abszorpciót azonos módon fejezzük ki. A készítmény AUCo értéke 31,3 pg-h/ml, ami 12,5-szőr nagyobb, mint az 1. példa szerinti B készítményre kapott érték. Ez azt jelenti, hogy a készítmény lényegesen jobb perkután abszorpciót mutat. A perkután abszorpció hatása 5 órán keresztül tart. 4 4. példa 20 ing molszidomint feloldunk a találmány szerinti perkután abszorpciós promotorként alkalmazható 40 mg olaj sav, valamint 340 mg lanolin elegyében, a teljes oldáshoz mintegy 60 °C-ra kell melegíteni. Az oldatot fokozatosan lehűtve kapjuk a megfelelő készítményt. A patkányokon végzett perkután abszorpciós vizsgálatot és a molszidomin vérkoncentrációjának meghatározását az 1. példában leírt módon végezzük, és a perkután abszorpciót azonos módon fejezzük ki. A készítmény A UCq értéke 20,0 pg -h/ml, ami 8-szor nagyobb, mint az 1. példa szerinti B készítményre kapott érték. A perkután abszorpció hatása több mint 8 órán keresztül tart. 5. példa 20 mg molszidomint feloldunk a találmány szerinti perkután abszorpciós promotorként alkalmazott 40 mg olajsav, valamint 340 mg polietilénglikol 1500 elegyében. teljes oldódáshoz melegíteni kell, majd fokozatos lehűtéssel kapjuk a megfelelő készítményt. A patkányokon végzett perkután abszorpciós vizsgálatot és a molszidomin vérkoncentrációjának meghatározását az 1. példában leírt módon végezzük, és a perkután abszorpciót azonos módon fejezzük ki. A készítmény AUCo értéke 22,8 pg ■ h/ml, ami 9,1-szer nagyobb, mint az 1. példa szerinti B készítményre kapott érték. A perkután abszorpció hatása több, mint 8 órán keresztül tart. 6. példa A 2. táblázatban szereplő komponensekből az E-U összetételeknek megfelelő készítményeket állítunk elő. A vérkoncentrációt és a hatás időtartamát az 1. példában leírt módon határozzuk meg. A kapott eredményeket a 2. táblázat tartalmazza. 7. példa flastrom előállítása 50 mg molszidomint elkeverünk 20 mg olajsav és 1930 mg propilénglikol elegyében. Egy 5X6 cm méretű és egyik oldalán nyitott tartályt készítünk, oly módon, hogy hátlapként egy polietilénnel bevont alumínium fóliát hőnyomással ráviszünk a készítményben lévő molszidomin szabályozott leadását biztosító membránként alkalmazott könnyen átjárható polietilén filmre (Highpore 2200, Asahi Chemical Industry Co.). 2 mm vastagságú polipropilénből készített és 5X4 cm méretű nem szövött lapot illesztünk a tartályba és hozzáadunk 2 g fenti készítményt. A tartályt nyitott oldalát hőnyomással lezárjuk és levágjuk. A vágott részt akril típusú ragasztóanyaggal vonjuk be, hogy a flastroinot nyomással odatapaszthassuk. Ezt követően a bevont részt védőréteggel látjuk el. A fenti módon előállított flastrom a mell, has vagy hát megfelelő helyére tapasztva, a bőrön keresztül abszorbeálva leadja a molszidomin megfelelő mennyiségét, és hosszabb időn keresztül kifejti gyógyászati hatását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
