191659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás külső használatra alkalmas perkután gyógyszerkészítmény előállítására
1 191 659 2 A találmány tárgya eljárás perkutan adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként N-etoxi-karboníI-3-morfolino-szidnonimínt, általános nevén ,,molszidomin”-t tartalmaz. A találmány tárgya közelebbről eljárás külső használatra alkalmas perkután gyógyszerkészítmény előállítására, amely lehetővé teszi a molszidomin bőrön keresztüli felszívódását a test tetszés szerinti részén, orális vagy parenterális adagolás nélkül, és így hosszabb időn keresztül fenntartja a molszidomin gyógyászati hatását. A molszidomin egy jól ismert vegyület, amely sokoldalú hatással rendelkezik. Különösen kitűnik vazodilatációs hatásával, miáltal gyógyszerként alkalmazható koronáriás elégtelenség, hipertenziós szívbetegségek, miokardiális infarktus, angina pektorjsz és más hasonló betegség kezelésére. Alkalmazása során a molszidomint úgy kell adagolni, hogy az hosszabb időn keresztül hasson, és a mellékhatások elkerülése érdekében a vérkoncentrációja nagyobb legyen, mint a hatásos koncentráció, de alacsonyabb legyen mint a kritikus koncentráció. A fenti feltételek kielégítéséhez speciális bevonattal ellátott granulátum és szemcse alkalmazását javasolták, de ez a megoldás nem volt mindig kielégítő, elsősorban a hatás időtartama szempontjából. Fennállt tehát az igény olyan gyógyszerkészítmény kidolgozására, amely lehetővé teszi a molszidomin bőrön keresztüli felszívódását, és egyben biztosítja a tartós gyógyászati hatást, valamint megakadályozza, vagy csökkenti a mellékhatásokat. Ismert, hogy néhány hatóanyag a bőrön keresztül könnyen felszívódik, míg más hatóanyagok alig szívódnak fel. A molszidomin perkután adagolás esetén nem abszorbeálódik jól, és így nem érhető el hatásos vérkoncentráció. Fennáll tehát az igény megfelelő abszorpciót mutató és perkután alkalmazásra alkalmas molszidomin-készítmény kidolgozására. A számos kísérlet ellenére hatásos perkután készítményt eddig még nem tudtak kifejleszteni. Gyógyszerek perkután abszorpciója során a bőr szarurétege általában korlátot jelent a gyógyszer behatolása ellen, és így a bőrön keresztül nehezen felszívódó gyógyszerek esetében jelentős tényező a szaruréteg átjárhatóságának fokozása. Ebből a célból olyan abszorpciós gyorsítókat használnak, amelyek puhítják, és átjárhatóvá teszik a szaruréteget, olyan anyagot, amely kitágítja a szőrtűszőket, vagy olyan anyagot, amely megváltoztatja a bőr felületi állapotát. A szaruréteg tulajdonságainak megjavítása azonban nem jelenti azt, hogy minden gyógyszer perkután abszorbeálódik. Gyógyszerek perkután ab- j szorpcióképessége függ fizikai-kémiai tulajdonságaiktól, és a készítményhez alkalmazott bázistól. Ismert azonban, hogy nem létezik olyan abszorpciós promotor, amely elősegítené valamennyi gyógyszer perkután abszorpcióját. [Iyakuhin Kaihatsu Kiso Koza IX, Seizai Sekkei-Ho (Előadások a gyógyszerfejlesztés alapjairól, IX., Gyógyszertervezés) 95—107. Chizin Shokan, Japán.] Ennek következménye, hogy minden gyógyszerhez meg kell keresni a megfelelő abszorpciós promotort. Ismert, hogy a gyulladásgátló hatású 2-/3-(trifluormetil)-fenil-amino/-benzoesav bőrön keresztüli felszívódása bizonyos promotorokkal, így 8-18 széuatomos zsírsavak és 1—5 szénatomos monoalifás alkoholok észtereivel, 10-20 szénatomos monoalifás alkoholok- 2 kai, Valamint 10—20 szénatomos monoalifás savakkal gyorsítható (110614/1981 japán Kokai). Az alkalmazott hatóanyag azonban kémiai szerkezetében és fizikaikémiai tulajdonságaiban jelentős mértékben eltér a molsz domintől. Kísérleteket végeztünk a vazodilatációs hatású molszidomin perkután abszorpciójának gyorsítására számos ismert anyaggal, melyek a szaruréteget egyrészt hidratálják, például szorbitol, glicerin, propilénglikol, másrészt puhítják, például szalicilsav, metilszalicilát, de ezek egyike sem vezetett jelentős sikerhez. Ezután rendszereztük azokat az anyagokat, amelyek fokozhatják a molszidomin perkután abszorpcióját, és egy sor kísérletet készítettünk elő. Ezek eredményeként bizonyos alifás vegyületeket találtunk, amelyek észrevehetően fokozzák a molszidomin perkután abszorpcióját, és hosszabb időn keresztül elősegítik a gyógyászati hatáshoz szükséges vtrkoncentráció fenntartását. A találmány tárgya tehát eljárás perkután adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek során hatóanyagként N-etoxi-karbonil-3-morfolino-szidnonimint és abszorpciós proinotorként legalább egy 5-30 szénatomos alifás monokarbonsavat, 10—22 szénatomos alifás alkoholt, 8—18 szénatomos alifás monoamidot vagy 10—16 szénatomos alifás monoamint gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket perkután alkalmazásra alkalmas készítménnyé a’akítjuk. Az 5-30 szénatomos alifás monokarbonsav lehet telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú ! zsírsav. Telített zsírsavként előnyösen alkalmazható a valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önántsav, kaprilsav, pelargonsav, kaprinsav, laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, margarinsav, sztearinsav, arachinsav, behénsav, lignocerinsav, cerotinsav, montánsav, melisszinsav, különösen a 8 szénatomos kaprinsav és a 22 szénatomos behénsav közötti telített zsírsavak. Telítetlen zsírsavként előnyösen használhatók a 8 szénatomos okténsav és a 20 szénatomos arachidonsav közötti, különösen a 12 szénatomos laurénsav és a 20 szénatomos arachidonsav közötti olefinsavak. A 10—22 szénatomos alifás monoalkohol lehet telített vagy telítetlen. Telített alkoholként előnyösen alkalmazhatók a 10 szénatomos kaprilalkohol és a 22 szénatomos behénalkohol közötti, különösen a 12 szénatomos laurilalkohol és a 18 szénatomos sztearilalkohol közötti telített alkoholok. Telítetlen alkoholként előnyösen alkalmazhatók a 10 szénatomos decenol és a 22 szénatomos dokoszenilalkohol közötti, különösen a 12-18 szénatomos olefinalkoholok. A 8-18 szénatomos alifás monoamid lehet telített vagy telítetlen. Telített amidként előnyösen alkalmazhatók a 8 szénatomos oktilamid és a 18 szénatomos sztearilamid közötti, különösen a 12 szénatomos laurilamid és a 14 szénatomos mírisztilamid közötti amidok. Telítetlen amidként előnyösen használhatók a 8 szénatomos okténamid és a 18 szénatomos sztearinamid közötti, különösen a 12—14 szénatomos olefinamidok. A 10—16 szénatomos alifás monoamin lehet telített vagy telítetlen. Telített aminként előnyösen alkalmazhatók a 10 szénatomos decilamin és a 16 szénatomos hexadecilamin közötti, különösen a 10 szénatomos decilamin és a 12 szénatomos dodecilamin közötti aminok. Telítetlen aminként előnyösen alkalmazhatók a 10 szénatomos decenilamin és a 16 szénatomos hexadecenil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 «
