191658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítására
1 195 658 2 a) 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-tiopropionsav előállítása 1,8 g 3-{terc-butoxi-karbonil-amino)-propionsavat feloldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban. A háromnyakú lombikra kalcium-kloridos csapdát szerelünk, és jegesvizes fürdőre helyezzük. Az oldathoz 1,4 ml trietilamint, majd 1,3 ml izobutil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet hűtés közben 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1,5 ml trietil-amint és 15 percen át hidrogén-szulfidot buborékoltatunk át az elegyen, gyenge áramlást biztosítva. Az elegyet ezután hűtés közben 45 percen át keverjük, majd szárazra pároljuk. Hozzáadunk 150 ml szulfát-puffért (pH 2) és a tiosavat 2X70 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. b) 7-\2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terc-butoxikarbonil-2-propil-oxi-imino)-acetamido}-3-{3-tercbutoxi-karbonil-amino-propionil)-tio-metil-3-cefém-4-karbonsav-lß-S-oxid-terc-butil-iszter, szín-izomer előállítása 0,46 g 7-[2-{2-tritil-amino-4-tiazoli])-2-(2-terc-butoxikarbonil-2-propil-oxi-imino)-acetamido]-3-bróm-metil-3- cefém-l|3-S-oxid-4-karbonsav-terc-butil-észter szín-izomer 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,4 g a) lépésben előállított tiosavat és 0,6 g kálium-hidrogénkarbonátot adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml vízben és 50 ml diklór-metánban felvesszük. Dekantálás után à vizes fázist 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 40 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 90:10 térfogatarányú diklór-metán-etil-acetát eleggyel végezzük. ÍR-spektrum: vco 1805 cm-1 : a 0-laktám-gyürű 8-as helyzetében lévő karbonilcsoport 1 720 cm-1 : terc-butil-észterek karbonilcsoportja 1690 cin-1: 7-es helyzetben lévő amidcsoport karbonilja, a 3-as helyzetben lévő tioészter karbonilja és az amin terc-butoxi-karbonil-védőcsoportjának karbonilja. NMR-spcktrum: 5 (ppm) 7.75 (1H, D, J=9 Hz, CON//) 7,27 (15H, M, //aromás Trit) 6.95 (1H, S.e.,N//-Trit) 6,63 (1H, S, // tiazol) 6.21 (1H, DD, J j =9 Hz, J2=4 Hz, H-,) 4.95 (lH,S.e.,N/7-Boc) 4,50 (1H, D, J=4 Hz, H6) 4,29 (1H, D, J=13 Hz, CH2SCO) 3.75 (1H,D,J = 13 Hz, Cfí2SCO) 3,58 (1H, AB A-ja, J = 17 Hz, C7/2SO) 3,36 (2H, M, CH2 NH Boc) 3.22 (1H, AB B-je, J = 17 Hz, CH2 SO) 2.75 (211, T, J = 6 Hz,CT/2—CS) 1,52 (15H, S, Boc NH és (C//3)2C) 1,39 (18H, 2S, C02-tBu). c) SR 41 884 előállítása A b) lépésben kapott anyag teljes mennyiségét feloldjuk 10 ml trifluor-ecetsavban. Az elegyet 23 °C-on 45 percen át állni hagyjuk, majd a savat melegítés nélkül, vákuumban ledesztilláljuk, és az olajos maradékot 50 ml izopropil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, és izopropil-éterrel, majd hexánnal mossuk, végül vákuumban, foszforsavanhidrid felett szárítjuk. 0,37 g cím szerinti terméket kapunk. ÍR-spektrum: vco 1785 cm“1 : a 0-laktám-gyűrű 8-as helyzetű karbonilcsoportja 1680 cm"? : széles sáv, a molekula savcsoportjainak karbonilja. a 7-es helyzetben lévő amid karbonilja, a tioészter karbonilja és a trifluor-acetát-ionok karbonilja. NMR-spektrum 250 MHz-nél: ô (ppm) 8,40 (lH,D,J = 9Hz, CON//) 7,80 (3H, S.e., N//3+) 7,30 (3H, S.e., N//3+) 6.78 (1H, S,//tiazol) 5,95 (1H, DD, Ji=9 Hz, J2=4 Hz, //7) 4.92 (1H, D, J=4 Hz, H6) 4,18 (1H,D,J = 13 Hz,C//2SCO) 3.79 (1H, D, J = 13 Hz, CH2S CO) 3,66 (2H, S, CH2 SO) 3,00 (2H, M, a/2NH) 2.92 (2H, M, CH2 COS) 1,44 (6H, S, (C//3)2C). 3. példa 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oxiimino )-acetamido ]-3-(3-amino-propionil)-tio-metil-3- cefcm-4-karbonsav-lß-S-oxid trifluor-ecetsavas sója, szín-izomer előállítása (SR 41 884) a) 7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazo!il)-2-(2-terc-butoxikarbonil-2-propil-oxi-imino)-acetamido]-3-( 3-tercbutoxi-karbonil-amino-propionil)-tio-metil-3-cefém-4- karbonsav-lß-S-oxid-terc-butil-észter, szín-izomer előállítása O46 g 7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terc-butoxikarbonil - amino-2-propil - oxi- imino)-acetamido ] - 3- brómmetil-3-cefém-4-karbonsav-terc-butil-észter-l)3-S-oxid, szín-izomer 10 ml vízmentes acetonnal készült oldatához 0,4 g 3-terc-butoxi-karbonil-amino-tiopropionsavat 0,6 g kálium-hidrogén-karbonátot és 0,25 g nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben felvesszük és 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml diklórmetánnal újra extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 90 :10 térfogatarányú diklór-metán—etilacetát eleggyel végezzük, A kapott termék IR- és NMR-spektruma alapján azonos a 2b) példa szerint előállított vegyülettel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
