191650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dikarbonsavak amoxicillinnel és hidroxi-metil-penicillanát-1,1-dioxiddal alkotott bisz-észtereinek az előállítására
7 191 650 anyag steril oldatait készítjük és az oldatok pH-ját megfelelően pufferoljuk. Intravénás használatra az anyagok összkoncentrádóját úgy szabályozzuk, hogy a készítmény izotóniás legyen. Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható baktériumellenes vegyületek napi adagja az embergyógyászatban nem tér el lényegesen más. klinikailag használt penidllin-antibiotikumokétól. Végül is a kezelőorvos határozza meg a betegnek adható adagot, amely a beteg korától, súlyától, reakdójától, valamint a betegség tüneteinek a természetétől és súlyosságától függően változhat. A találmány szerinti baktériumellenes vegyületek napi adagja orális beadás esetén körülbelül 20 mg és 100 mg tartományban van testsúlykilogrammonként, parenterális beadásnál pedig a napi adag körülbelül 10 mg és 100 mg között van testsúlykilogrammonként, szokásosan osztott adagokban. Szükség esetén az adagok ezeket az adagokat túl is léphetik. A következő példák és előállításmódok a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak. A protonos mágneses magrezonanda-spektrumokat (pnmr) deutero-dimetil-szulfoxidos oldatokban mértük (DMSO-d6), a csúcshelyzeteket ppm-ben adjuk meg a tetrametil-szilántól lefelé. A csúcsok alakjának a jelölésére a következő rövidítéseket használjuk: bs = széles szinglett, s = szinglett, d = dublett, t = triplett; q = kvartett; m = multiplett. Az előállításmódoknál és a példáknál nem törekedtünk a hozam optimalizálására az adott reakdónál. 1. példa 6-[D-2-A mino-2- p-( omega-) 1,1-dioxo-penicillanoil-oximetoxi-karbonil-valeril-oxi/-fenil -acetamido]-penicillánsav 50 ml metilén-klorid, 4,09 g (0,010 mól) 1,1-dioxopenicillanoil-oxi-metil-adipát-hidrát, 0,88 ml (0,01 mól) piridin és 1,73 ml (0,01 mól) düzopropil-etil-amin elegyéhez 0 C°-on hozzáadunk 0,96 ml (0,011 mól) oxalilkloridot. Az elegyet 0 C°-on 20 perdg keverjük és utána csökkentett nyomáson körülbelül 15 ml-re betöményítjük. A koncentrátumot hozzáadjuk 7,09 g (0,011 mól) 6-[D-/2-/l-metil-2-metoxi-karbonü-vinil-amino/-2-/p-hidroxi-fenil/-acetamido/]-penidllánsav-letra-(n-butil)-ammóniumsó és 1,22 g (0,11 mól) dimetil-amino-piridin 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. A keletkező átlátszó oldatot 45 perdg keverjük és utána metilén-kloriddal 300 ml-re hígítjuk. A hígított oldatot előbb 3x150 ml vízzel, utána pedig 1x200 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. A képződött emulziót víz hozzáadásával törjük meg. A metilén-kloridos réteget Na?S04 felett szárítjuk és utána vákuumban betöményitjük, így 8,0 g anyagot kapunk sárga színű viszkózus olajként. Az olajat ezt követően 50 ml acetonban felvesszük, 20 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 1,5-re állítjuk 1 n HCl-oldattal. Az oldatot fél óra hosszat keverjük és utána az acetont vákuumban lepároljuk. A vizes maradékból 25 ml-t (a felét) 250 g Sephadex LH-20 adszorbensen kromatografáljuk, az eluálást vízzel végezzük. Minden 2,5 percben 25 ml-es frakdókat fogunk fel. Az elkülönülés előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan (6:1 arányú aceton) 0.2 mólos nátrium-elegy) követjük, a kromatogramokat ammóniagőzzel és kálium-permanganát-oldattal (1,0 g KMn04, 2,0 g K2C03,200 ml H20) hívjuk elő. A 30. és 31. frakdók tartalmazzák a kívánt terméket. Ezeket a frakdókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk, így 26 mg szilárd anyagot kapunk. A 26-29. frakdókat, amelyek amoxidllint tartalmaznak egyesítjük, fagyasztva szárítjuk és utána 20 ml vízben ismét feloldjuk, majd az előző módon ismét kromatografáljuk. A 27. és 28. frakdók 15 mg kívánt terméket szolgál tatnak. pnmr (DMSO-d ) delta (ppm): 1,34 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 1,46 (s, 3H): 1,5 (s, 3H); 1,55-1,75 (bs 4H); 2,4-2,7 (m, 4H); 3,27 (dd, 1H); 3,7 (dd, 1H); 4,14 (s, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,2 (m, 1H); 5,4 (d, 1H); 5,45-5,5 (m, 1H); 5,83 (dd, 2H); 7,13 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 8,95-9,15 (bs, 1H). A. elödllitásmód Benzil-1,1-dioxo-penidllanoil-oxi-metil-szukdnát 9,2 g (0,044 mól) benzil-szukdnát-félészter 200 ml kloroform és 25 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadunk 40%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot 8,5 pH eléréséig. A kloroformos réteget elkülönítjük és a vizes réteget 1x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat Na S04 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat 200 ml toluollal kombináljuk és 16,5 g (0,044 mól) jód-metil-penidllanát-l,l-dioxidot adunk az elegyhez. Ezután az elegyet 30 perdg keverjük, 400 mire hígítjuk etil-acetáttal és a kicsapódott tetrabutil-ammónium-jodidot szűréssel elkülönítjük. A szűrőpogácsát 100 ml etil-acetáttal mossuk és a szűrleteket egyesítjük a mosófolyadékkal, majd 1x100 ml telített NaHC03-oldattal, 1x100 ml vízzel, 1x100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk és Na2S04 felett szárítjuk, utána pedig betöményítjük. Ily módon olajat kapunk, amelyet 1 kg szilikagélen kromatografálunk, az eluálást 1:1 (tf/tf) arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük, így 8,5 g (43%) szilárd, fehér színű anyagot kapunk. 1H-NMR (CDC1 ) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,77 (s, 4H), 3,47 (d, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,62 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,84 (AB kvartett, 2H), 7,4 (s, 5H). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő monobenzil-észterből: Benzil-1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-glutarát (61%-os hozam) ‘H-NMR (CDClj) ppm (delta): 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,28-2,68 (m, 4H), 3,45 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,8 (ABkvartett, 2H), 7,37 (s, 5H). Benzil-1,1 -dioxo-penicillanoU-oxi-metil-adipát (47'/Vos kitermelés) ‘H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,46 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,53-1,86 (m. 4H), 2,22-2,6 (m, 4H), 3,46 (d, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,82 (AB kvartett, 2H), 7,33 (s.5H). Benzil-1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-dimetil-malonát (73,8%-os hozam) ‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 153 (s, 9H), 3,45 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,56 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,78 (AB kvartett, 2H), 7,35 (s, 5H). Benzil-1,1 -dioxo-penicillanoil-oxi-metil-malonát (45'/!-os hozam) ‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,43 (s, 3H), 1,6 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
