191650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dikarbonsavak amoxicillinnel és hidroxi-metil-penicillanát-1,1-dioxiddal alkotott bisz-észtereinek az előállítására
9 191 650 10 (s. 3H), 3,46 (d, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,42 (s, 1H). 4,6 (t, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,85 (AB kvartett, 2H), 7,39 (s, 5H); Infravörös spektrum (nujol) cm'1:1795, 1790. Más változatban a fenti benzil-1,1-dioxo-penidllanoil-oxi-metil-diésztereket az alábbiakban az adipátdiészterre leírt módon állítjuk elő. 17,0 g (0,0665 mól) nátrium-l,l-dioxo-penidllanát, 18,0 g (0,0634 mól) benzil-klór-metil-adipát, 6,7 g (0,020 mól) tetrabutil-ammónium-bromid és 300 ml aceton elegyét nitrogéngáz légkörben éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. Az acetont lepároljuk és a maradék gélt 300 ml etil-acetátban felvesszük, majd 150 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget 150 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 3x250 ml vízzel és 2x150 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, Na2S04 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így 31,8 g olajat kapunk. Az olajat 700 g szilikagélen kromatografaljuk, az eluálást 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük a maradék poláros szennyezések eltávolítására. Ezután 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel kezeljük a termék kinyerése érdekében. Az oldószert ledesztilláljuk a termékfrakdókból és így 27,3 g (89,5 %) terméket kapunk. B. előállitásmód Nátrium-1,1 -dioxo-penicillanoil-oxi-metil-szukcindt 8,4 g (0,019 mól) benzil-1,1-dioxo-penidllanoil-oxi-metil-szukdnát 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 4 g 10 (tf/tf) %-os szénre felvitt palládium-katalizátorhoz tetrahidrofuránban (THF) és az elegyet 3,52 kg/cm2 hidrogénnyomáson rázzuk hidrogénező készülékben. A katalizátort 30 perc múlva szűréssel elkülönítjük és a szűrőpogácsát 75 ml THF-fel mos.suk, a szűrleteket egyesítjük és vákuumban betöményítjük, a maradékot pedig 75 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldathoz hozzáadunk 3,07 g (0,019 mól) nátrium-2- -etil-hexanoátot keverés közben. A kivált csapadékot 15 perc múlva szűréssel elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és nitrogéngáz légkörben szárítjuk, így 6,8 g (95%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Hasonló módon állítjuk elő a következő nátriumsókat is, kivéve az olyan eseteket, amelyeknél nem képződik csapadék a nátrium-2-etil-hexanoát hozzáadásakor. Ilyen esetben éter adagolásával indítjuk meg a kicsapódást. a) Ndtrium-1.1-dioxo-peniciUanoil-oxi-metil-glutarát (93%-os hozam) 1H-NMR (D,0) ppm (delta): 1,48 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,6-2.7 (m, 6H), 3,22-3,98 (m, 2H),4,68 (s, 1H), 4,8-5,13 (m, 1H), 5,86 (AB kvartett, 2H). b ) Nátrium-1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-adipát (79%-os hozam) ‘H-NMR (D O) ppm (delta): 1,46 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,44-1,8 (m, 4H), 2,1-2,6 (m, 4H), 3,1-3,96 (m, 2H), 4,56-4,76 (HÓD csúcs. C-3H), 5,0-5,16 (m, 1H), 5,92 (AB kvartett. 2H). c) Nátrium-1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-dimetilmalonát (94,5%-os hozam)* ‘H-NMR (DjO) ppm (delta): 1.33 (s. 6H), 1,44 (s, 3H). 1,58 (s, 3H). 3,16-3,9 (m, 2H). 4,65 (s, 1H), 4,93-5,1 (m, 1H), 5,93 (AB kvartett, 2H). Infravörös spektrum (nujol): 1780 cm’1. d) Nátrium-l ,1-dioxo-peniciIlanoil-oxi-metil-malonát (88%-os hozam) ‘H-NMR (D O) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,2—3,93 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,96-5,13 (m, 1H), 5,88 (AB kvartett, 2H). Megjegyezzük, hogy a CH2 -malonát-hidrogénatomokat D2 O-val cseréltük ki. C előállitásmód Kristályos 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-adipinsavhidrát 400 ml acetonhoz hozzáadunk 48,5 g (0,19 mól) nátrium-l, 1-dioxo-penidllanátot, 48,0 g (0,17 mól) benzil-klór-metil-adipátot és 19,3 g (0,06 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot. Az elegyet éjszakán át nitrogéngáz légkörben visszafolyatás közben melegítjük, utána szűrjük, acetonnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban felvesszük, váltakozva telített konyhasóoldattal és vízzel, majd ismét 250 ml telített konyhasóoldattal mossuk és MgSO felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így 89,6 g világos sárga olajat kapunk. Az olajat 250 ml etil-acetátban felvesszük, 20,0 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá és az elegyet 3,52 kg/cm2 nyomáson egy óra hosszat hidrogénezzük. Ezután 15 g friss katalizátort adunk az elegyhez és a hidrogénezést 2,5 óráig folytatjuk. Ezt követően a katalizátort szűréssel elkülönítjük, szűrőpogácsát 1500 ml acetonnal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így viszkózus olajat kapunk. Az olajat 150 ml acetonban felvesszük és lassú ütemben vizet adunk hozzá a kristályosodás megindítására, majd a víz hozzáadását folytatjuk egészen 800 ml eléréséig. Az elegyet 30 percig keverjük, a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, ily módon 58,2 g cím szerinti savat kapunk. A terméket etil-acetátból átrkistályosítjuk és így kristályos monohidráthoz jutunk. Op. 100-102 C°. Analízis C. 5 H 09 NS.H2 O képletre : számított: C 4,00; H 5,66; N 3,42% talált: C 43,93; H 5,65; N 3,42% A kristályosodást röntgenkrisztallográfia segítségével követjük. D előállitásmód A) 1,1-Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-glutársav Benzil-1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-glutarátot a C. előállításmód szerint hidrogenizálunk. Az etil-acetátnak a szűrletből való eltávolítása után a maradék olajat izopropanolban felvesszük, majd az elegyet 22 C°-on 60 percig, éjszakán át pedig 50 C°-on keverjük. A keletkező szilárd anyagot izopropanolban felvesszük, az elegyet szűrjük, majd hideg izorpopanollal és hexánnal mossuk. A keletkező kristályos 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-glutársavat szobahőmérsékleten szárítjuk és a terméket 63%-os hozammal kapjuk. Op. 76-78 C°. B) 1,1-Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-dimetil-malomav 10 g nátrium-l,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
