191650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dikarbonsavak amoxicillinnel és hidroxi-metil-penicillanát-1,1-dioxiddal alkotott bisz-észtereinek az előállítására
5 191 650 6 szerrel (például vízzel, etil-acetáttal, acetonnal, metanollal, etanollal vagy benzollal) készített oldatát a megfelelő sav sztöchiometrikusan egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. Abban az esetben, lia a só kicsapódik, akkor azt szűréssel elkülönítjük. Más változatban a kinyerét az oldószer lepárlásával vagy — víz esetén — a vizes oldat liofllizálásával végezhetjük. Különösen értékes savaddídós sók a szulfátok, hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, foszfátok, dtrátok, tartarátok, pamoátok, perklorátok, szulfoszalidlát, benzol-szulfonát, 4-klór-benzolszulfonát, 4-toluol-szulfonát és a 2-naftalinszulfonát sók. Az (I) általános képletű vegyületek szabad karboxilcsoportja lehetőséget ad a fent felsorolt típusú kationsók képzésére. A sókat az addídós sókra leírt módon állítjuk elő, de természetesen a megfelelő bázist használjuk sav helyett. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a penidllin-vegyületekre megadott hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatográfiásan tisztíthatjuk, de figyelembe kell vennünk a béta-laktám gyűrűrendszer és az észterkötések labilis voltát. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállítható baktériumellenes vegyületek valamely sóját gyógyászati célra kívánjuk felhasználni, akkor a gyógyszerészetileg elfogadható sókat kell alkalmazni, más sók azonban különböző célokra használhatók. Dyen más felhasználási területek a vegyületek elkülönítése és tisztítása, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sók és nem-só megfelelőik egymás közötti átalakítása. Hasonlóan az ismert béta-laktamáz inhibitorok, a 2béta-acetoxi-metil-penidllánsav-l,l-dioxid és a 2béta-klórmetil-penidllánsav-l,l-dioxid, használhatók a fent említett béta-laktamáz inhibitorok helyett rokon baktériumellenes észtereknek a fent leírt reakdókkal való előállításánál. A biszésztereket hasonló módon használjuk, mint az (I) általános képletű vegyületeket. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik baktériumellenes hatást mutatnak in vivo emlősöknél. Ez a hatás a penidllinvegyületekre szokásosan alkalmazott szabványos módszerekkel mutatható ki. így például az (I) általános képletű vegyületeket olyan egereknek adjuk be, amelyeknél akut fertőzést idéztünk elő valamely patogén baktérium szabványos tenyészetével intraperitoneális beoltás útján. A fertőzés erősségét úgy szabványosítottuk, hogy az egereknek az LDjqq adag 1-10-szeresét adtuk be. Az LDjqq = a kontrollként szolgáló egerek 100 százalékos pusztulásához szükséges legkisebb beoltott mennyiség. A kísérlet végén a vegyüld hatásosságát úgy állapítjuk meg, hogy meghatározzuk a túlélő állatok számát, amelyeket baktériummal megfertőztünk és (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot is kaptak. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik mind orálisan (p.o.), mind szubkután (s.c.) beadhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható baktériumellenes vegyületek in vivo hatása lehetővé teszi baktériumfertőzések gyógyítását embernél és állatoknál egyaránt orális és parenterális beadás esetén. Ezek a vegyületek használhatók érzékeny baktériumok által okozott fertőzések megszüntetésére embereknél. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek lebontanak 6-(2-amino-2-[4-hidroxi-fenil]acetamido/penidllánsawá (amoxidllin) és szulbaktámmá) emlősöknek történő orális vagy parenterális beadás után. A szulbak-4 tám ezután béta-laktamáz inhibitorként működik és az amoxidllin baktériumellenes hatását növeli. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek olyan baktériumok pusztítására alkalmasak, amelyek érzékenyek az amoxidllin és valamely béta-laktamáz inhibitor körülbelül mólegyenértéknyi elégyére, például 1+1 arányú amoxidllin/szulbaktám-elegyre egyaránt. Ilyen baktériumok például az Escherichia coli és a Staphylococcus aureus érzékeny törzsei. Annak meghatározására, hogy az Escherichia coli vagy a Staphylococcus aureus valamely törzse érzékeny e bizonyos terápiás vegyületre vagy elegyre, a fent korábban leírt in vivo vizsgálat használható. Más változatban például az amoxidllin és valamely béta-laktamáz inhibitor, így szulbaktám, 1:1 arányú elegyének a legkisebb gátlókoncentrádója (MIC) mérhető. A legkisebb gátlókoncentrációkat (MIC) az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing által ajánlott módszerrel lehet mérni (Ericsson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Section B: 64-68 [1971]), amelynél agy-szív infúziós (BHI) táptalajt és inokulumokat ismétlő eszközt használunk. Csövekben egy éjszakán át növesztett tenyészetet 100-szorosra hígítunk standard inokulumként való használatra (körülbelül 20.000 - 10.000 sejtet helyezünk a táptalaj felületére; 20 ml BHI táptalaj/edény). Tizenkét 2-szeres hígítású vizsgálandó vegyületet alkalmazunk, a vizsgálandó hatóanyag kezdeti koncentrádója 200 mcg/ml. Egyes kolóniákat nem veszünk figyelembe az értékelésénél, amelyet 18 órás 37 C°-on való állás után végzünk. A vizsgált organizmus érzékenységét (MIC) a vegyületnek az a legkisebb koncentrádója jelenti, amelynél a szaporodás teljes gátlása megy végbe szabad szemmel való megítélés szerint. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállítható baktériumellenes vegyületeket vagy sóikat emlősöknek, különösen embereknek adjuk be, akkor ezeket a hatóanyagokat egymagukban vagy más antibiotikus anyagokkal és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel keverve alkalmazzuk. Az ilyen vivőanyagokat vagy hígít ősze re két a beadás módja szerint választjuk meg. Orális beadásra a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, porok, szirupok, elixiTek, vizes oldatok és szuszpenziók, valamint hasonló készítmények hatóanyagaiként használjuk a szabványos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyag részaránya a vivőanyagban természetesen függ a hatóanyag kémiai tulajdonságaitól, oldhatóságától és a stabilitásától, valamint az adagolás módjától. Orális beadásra készített tabletták vivőanyagai általában a laktóz, a nátrium-dtrát és a foszforsavsók. Különböző szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőt, valamint csúsztató anyagokat, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is alkalmazunk általában a tablettákban. Orális beadásra készített kapszulák esetén a használatos hígítóanyagok laktóz és a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok, például a 2000-4000 molekulasúlyú polietilénglikolok. Abban az esetben, ha vizes szuszpenzióra van szükség orális használatra, akkor a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerekkel kombináljuk. Kívánt esetben édesítő és/vagy ízanyagokat is adhatunk a készítményekhez. Parenterális, így intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás beadásra rendszerint a ható-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
