191650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dikarbonsavak amoxicillinnel és hidroxi-metil-penicillanát-1,1-dioxiddal alkotott bisz-észtereinek az előállítására
3 191 650 4 segítik elő. Ilyen védőcsoportok például az l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil-, benziloxikarbonil- és a 4-nitro-benziloxikarbonil-csoport. Könnyű előállíthatósága és általános reakcióképessége miatt az előnyös (11) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R jelentése Cl. Ezeket könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy olyan (11) általános képletű vegyületeket, amelyben R jelentése OH csoport, halogénezőszerrel, mégpedig oxalilkloriddal reagáltatunk a reakcióval szemben közömbös oldószerben körülbelül 0 °C-on. Kívánt esetben tercier amint, így piridint, trietil-amint, dimetil-amino-piridint, diizopropil-etil-amint adunk a reakcióelegyhez savmegkötő szerként. Alkalmas oldószerek ennél a reakciónál a metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, tetrahidrofurán, dioxán és a dimetil-formamid. Az így előállított savkloridot ezután kapcsoljuk az amoxidllinnel, amelynek az aminocsoportját az előzőleg említett csoportok valamelyikével megvédjük. Ezen kívül az amoxicillin karboxicsoportját sócsoporttá alakítjuk valamely kvatemer aminnal annak érdekében, hogy a reakcióközegben oldódó reagenst kapjunk. Jellegzetes sók például a rövidszénláncú alkil-ammóniumsók és különösen a tetrabutil-ammóniumsó. A kapcsoló reakciót valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így a fent említett oldószerek valamelyikében végezzük környezeti hőmérsékleten és valamely tercier amin, így dimetil-amino-piridin jelenlétében. E kapcsoló reakció terméke olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek az aminocsoportja védve van. Ezt a terméket elkülöníthetjük úgy, ahogy van és a védőcsoportot ezt követően lehasítjuk. Abban az esetben, ha a védőcsoport l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil-csoport, akkor ezt a csoportot könnyen eltávolíthatjuk oly módon, hogy a terméket vizes savval, például vizes HCl-lel vagy más ásványi savval kezeljük. Ezekből az l-metil-2-metoxikarbonil-vinil-csoport előnyös az aminocsoport megvédésére. Abban az esetben, ha benziloxi-karbonil- vagy 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoportot használunk védőcsoportként, akkor a kapcsoló terméket elkülönítjük és utána katalitikus hidrogenolízisnek vetjük alá a reakcióval szemben közömbös oldószerben körülbelül 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten nemesfém katalizátor jelenlétében körülbelül 1-10 atmoszféra nyomáson. Alkalmas oldószerek az 1-4 szénatomos alkanolok, ciklusos éterek (például a dioxán, tetrahidrofurán), klórozott szénhidrogének (például a metilén-klorid, kloroform), kis molekulasúlyú észterek (például az etil- és n-butil-acetát), a víz és ezek elegyei. Előnyös oldószer az 1:1 arányú metilén-klorid/izopropanol elegy. A hordozóra felvitt nemesfém-katalizátort általában előnyben részesítjük a hordozó nélküli katalizátorral szemben, mivel így lehetővé válik a katalizátor jobb eloszlása a reakciólegyben. A palládium/szén és ródium/szén előnyös katalizátorok, amelyeket körülbelül 0,5-5,0-szeres mennyiségben használunk a hidrogénezendő termék súlyára számítva. Az A-B-C részt tartalmazó szakasz szükséges reakcióképes származékát hagyományos módon állítjuk elő oly módon, hogy az A szakasz kationos sóját valamely R| 'CH,-R2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben 'R és R2 könnyen lehasítható csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, alkilszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxi-csoportot jelent, mimellett ezt a vegyületet feleslegben, így például négyszeres feleslegben alkalmazzuk. Az A rész kationos (M) sói az alkálifémsók, így a nátrium- és a káliumsók; az alkáliföldfémsók, így a kalcium- és a báriumsók, valamint az aminsók, így a trimetil-amin-, trietilamin-, tributil-amin-, diizopropil-etil-amin-, tetra(Cj_4) alkil-ammónium-, N-metil-morfolin-, N-metil-piperidin-, N-metil-pirrolidin-, N,N -dimetil-piperazin-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-, dklohexü-amin-, benzil-amin-vegyületek és más aminok használhatók sóképzésre penicillinekkel. A gyakorlatban R2 jelentése R^ vagy valamely jobban lehasítható csoport, mint Rj, például ha Rt klóratom, akkor R2 bróm- vagy jódatom. Az A-C-OM + R -CH -R —» A-C-O-CH,-Rj reak-II t 0 O dót szokásosan úgy hajtjuk végre, hogy a reagenseket poláros, szerves oldószerben körülbelül 0 C° és körülbelül 80 C°, előnyösen 25 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, szokásosan mólegyenértéknyi mennyiségben reagáltatjuk egymással, bár bármelyik reagenst feleslegben, például legfeljebb négyszeres feleslegben is alkalmazhatjuk. Az oldószerek széles változatát használhatjuk, de előnyös valamely viszonylagosan poláros oldószer használata, mivel ez megnöveli a reakdósebességet. Jellegzetes oldószerek az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszforamid. A reakdóidő számos tényezőtől függően változik, de körülbelül 25 C°-on a reakdóidő néhány óra, például 12—24 óra. Abban az esetben, ha Rj klór- vagy brómatom, akkor gyakran előnyös, ha legfeljebb körülbelül egy mólegyenértéknyi mennyiségben alkálifémjodidot adunk a reakdóelegyhez, amelynek hatására megnövekszik a reakdósebesség. Abban az esetben, ha Rt klóratom és R2 bróm- vagy jódatom, akkor előnyösen úgy végezzük a reakdót, hogy az Rj-CH -Rj reagenst feleslegben használjuk. Az így előállított A-B tartalmú részt ezután a C rész reakaóképes származékával, például kationos sójával reagáltatjuk a következő egyenlet szerint: A-COO-CH,-R, + MOCO-Z-COOCH C, H -----•> 2 2 2 o 5 a-coo-ch2o-co 1 H.C.CH OOCZ 5 0 2 E képletekben R2, M és Z jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. A C-tartalmú részt könnyen lehasítható észtercsoport, például benzilcsoport, alakjában védjük avégett, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük a mejlékreakdókat. A benzilcsoport szelektív eltávolítása katalitikus hidrogenolízissei a fent leírt körülmények között a megfelelő savat szolgáltatja. Ezt azután a fent megadott módon a savkloriddá alakítjuk amoxidllinnel való reakdóhoz az amoxidllin aminocsoportját a fent leírt módon megvédjük. Az (I) általános képletű vegyületek — ahogy az előzőekben említettük - savaddíciós sókat alkotnak. Ezeket a savaddíciós sókat olyan szabványos módszerekkel képezzük, amelyek aminocsoportot tartalmazó penidllinvegyületek sóinak az előállítására ismertek, így például az (I) általános képletű vegyület alkalmas oldó-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
