191643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N'-cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok előállításár
9 191 643 továbbá ismert bevonó anyagok is, így például poli(akrilsav-észterek), cellulózéterek és ehhez hasonlók. Oldatok előállításához például a víz, vagy fiziológiailag elviselhető szerves oldószerek, így pl. az etanol, az 1,2-propilénglikol, poliglikolok és ezek származékai, a dimetil-szulfoxid, zsíralkoholok, trigliceridek, a glicerin részleges észterei, paraffinok, és ezekhez hasonlók jönnek tekintetbe. A gyógyszerkészítmények előállításánál ismert és szokásosan használt oldásközvetítők, illetve emulgeátorok alkalmazhatók. Oldásközvetítőként, illetve emulgeátorként például a következők jönnek számításba: polifvinil-pirrolidon), szorbitán-zsírsav-észterek, így pl. a szorbitán-trioleát, lecítin, arabmézga, tragant, polioxietilezett szorbitán-monoleát, polioxietilezett zsírok, polioxietilezett oleotrigliceridek, linolozott oleotrigliceridek, polietilén-oxidnak zsíralkoholokkal, alkil-fenolokkal vagy zsírsavakkal képezett kondenzációs termékei vagy az l-metil-3-(2-hidroxi-etil)-imidazolidon-(2). A „polioxietilezett kifejezés a fentiekben azt jelenti, hogy az említett anyagok olyan polioxietilén-láncot tartalmaznak, amelyeknek polimerizációfoka 2 és 40, különösen pedig 10 és 20 között van. Az ilyen polioxietilezett termékek például úgy állíthatók elő, hogy hidroxicsoportokat tartalmazó vegyületet, így például mono- vagy digliceridet, vagy telítetlen vegyületet, pl. olajsav maradékát tartalmazó vegyületet etilén-oxiddal (például 1 mól gliceridre számítva 40 mól etilén-oxiddal) regáltatunk. Az oleotrigliceridekre példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a ricinusolajat, a szezámolajat, a gyapotmagolajat és a kukoricaolajat említjük meg (lásd még: Dr. H.P. Fiedler, „Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, 191-195. oldal). A készítményekhez az említetteken túlmenően konverzálószereket, stabilizátorokat, pufferanyagokat, így pl. kalcium-hidrogén-foszfátot, kolloid alumínium-hidroxidot, ízjavító anyagokat, antioxidánsokat, és komplexképzőket (pl. etilén-diamino-tetraecetsavat) és hasonlókat is adhatunk. A pH-t adott esetben — a hatóanyagmolekula stabilitása céljából — fiziológiailag elviselhető savval vagy pufferrel kb. 3 és 7 közötti értékre állítjuk be. Általában előnyös a majdnem semlegestől a gyengén savasig (pH = 5) terjedő pH-érték-tartomány. Antioxidánsként például nátrium-diszulfitot, aszkorbinsavat, galluszsavat, a galluszsav alkil-észtereit, butil-hidroxí-anizolt, nordihidroguajaretsavat és tokoferolt használunk, vagy a tokoferol valamilyen szinergetikus tulajdonságú anyaggal (nehézfémeket komplexképződéssel megkötni képes anyagokkal, pl. lecitinnel, aszkorbinsavval, foszforsawal) alkotott kombinációját alkalmazzuk. A szinergetikus anyagok hozzáadása jelentős mértékben fokozza a tokoferol antioxidáns hatását. Konzerválószerként például a szorbinsav, a p-hidroxi-benzoesav észterei (így pl. a rövidszénláncú alkilészterei), a benzoesav, a nátrium-benzoát, a triklór-izobutilalkohol, a fenol, a krezol, a benzetónium-klorid, és a formalinszármazékok jönnek számításba. A találmány szerinti vegyületekből a gyógyszerkészítményeket ésjjalénuszi készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. így például a hatóanyago(ka)t és a segéd- illetve a hordozóanyagokat keveréssel vagy homogenizálással — például a szokásos keverőberendezésekkel — alaposan összekeverjük, ennek során általában 20 és 80 °C, előnyösen 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben pedig szobahőmérsékleten dolgozunk. Egyebekben utalunk a Sucker, Fuchs, Speiser; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978 című alapvető munkára. A hatóanyagok, illetve a gyógyszerkészítmények alkalmazhatók a bőrön vagy a nyálkahártyán, vagy pedig bensőleg, például orálisan, enterálisan, pulmonálisan, retálisan, nazálisán, vagináhsan, lingválisan, intravénásán, intraartériálisan, intrakardinálisan, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intrakután vagy szubkután. A találmány szerinti vegyületek az elektro-fájdalom-teszt során(B. Blake és munkatársai, Med. Exp. 9, 146, 1963), illetve a Haffner-tesztnél (F. Haffner, Dtsch. Med. Wschr. 55, 731, 1929) jó analgetikai hatást mutatnak. (Mindkét kísérletsorozatot egerekkel végeztük.) Például a fentiekben említett kísérleti módszereknél egér testsúlykilogrammonként 20 mg-os dózis perorális alkalmazásánál analgetikus hatás észlelhető. Ez az analgetikus hatás összevéthető az ismert Pethidm és Pentazocin gyógyszerekével. A legkisebb, már észlelhető,említett hatású hatékony dózis a fentiekben említett állatkísérletekben például 5 mg/kg orálisan, 0,5 mg/kg intravénásán alkalmazva. Általános dózistartományként az említett hatásra például a következő értékek jönnek számításba: 5—100 mg/kg orálisan, különösen 10-40 mg/kg, 0,5—10 mg/kg intravénásán, különösen 0,1—4 mg/kg. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a következők esetén javallhatók: különböző eredetű fájdalmak, így posztoperatív fájdalmak, sebek és fogak okozta fájdalmak. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti komponensnek vagy komponenseknek általában 0,5—150 ng, előnyösen 10—100 mg mennyiségét tartalmazzák. A beadás, illetve felhasználás például tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, szórható porok, aeroszolok vagy folyadékok alakjában történhet. Folyadékokként például olajos \agy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók alkalmazhatók. Előnyös alkalmazási formát képeznek a tabletták, amelyek 10 és 50 mg közötti mennyiségű, illetve az oldatok, amelyek 1—10% aktív anyagot tartalmaznak. A találmány szerinti aktív komponens dózisa például a) orális gyógyszerformáknál 5—100 mg, előnyösen 0 50 mg b) parenterális gyógyszerformák (például intravénás, íntramuszkuláris alkalmazásnál) 0,5—10 mg, előnyösen 1-5 mg, c) rektális vagy vaginális gyógyszerformák alkalmazásánál 0,5—300 mg, előnyösen 10—100 mg, (Az említett dózisok mindig a szabad bázisra vonatkoznak.) Ajánlható például naponta 3-szor 1—3 tabletta (mely 10-50 mg hatékony anyagot tartalmaz (vagy például intravénás injekció naponta 1-5-ször (az ampulla 1 — 10 íTŰ-es és 1—5 mg hatóanyagot tartalmaz). Orális adagolásnál a minimális napi dózis például 30 mg; a maximá'is napi dózis orális adagolás esetén ne haladja meg az 1 g-ot. Kutyák és macskák kezelésénél az orális egységdózis íltalában körülbelül 1 és 100 mg/kg testsúly közötti; 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
