191643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N'-cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok előállításár
3 191 643 4 jelent, például a ciklopropil-, ciklobutil-, cíklopentil-, vagy cikloliexil-csoportot jelenti. Amennyiben az R3 vagy R4 szubsztituens 3—6 szénatomos cikloalkil-oxicsoportot képvisel, úgy a ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, ciklopentil-oxi-, vagy ciklohexil-oxi-csoportról van szó. Amennyiben az R3 vagy R4 szubsztituens alkanoil-oxi-csoportot, alkanoil-amino-csoportot vagy alkanoilcsoportot jelent, az alkanoilcsoport különösen 2—4 szénatomos (például acetil-, propionil- vagy butirilcsoport). A piridilcsoport (Rj jelentésében) előnyösen a 2- helyzetben kapcsolódik a piperazinilcsoporthoz. Ugyanez érvényes a pirimidil- és pirazinilcsoport tekintetében is. Az R3 és R4 szubsztituens az Rj fenilcsoport 2-, 3- és/vagy 4-helyzetében lehet. Amennyiben ez a fenilcsoport egy szubsztituenst tartalmaz, úgy ez előnyösen 2-helyzetben kapcsolódik, amennyiben két — R3 és m,-helyettesítővel rendelkezik, úgy ezek előnyösen a fenilcsoport 2,6-helyzetében helyezkednek el. Különösen kedvező tulajdonságúak azok az (I) általános képletéi vegyületek, amelyek képletében egy vagy mindkét R3 és/vagy R4 szubsztituens 1—5 szénatomos alkoxicsoportot, különösen 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 2—6 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, különösen 2—4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot vagy fluorvagy klóratomot jelent, alk 2 vagy 3 szénatomos és R2 ciklohexilcsoportot képvisel, emellett R3 és R4 az említett szubsztituensek közül azonos vagy eltérő helyettesítőt jelenthet. Amennyiben Rj jelentése piridilcsoport vagy pirazinilcsoport, és ez egy R3 szubsztituenst tartalmaz, úgy az előnyösen a piridil-, illetve pirazinilcsoport 6-helyzetében kapcsolódik. Két szubsztituens esetében a piridilcsoportot előnyösen 3- és 6-helyzetben, a pirazinilcsoportot előnyösen 5- és 6-helyzetben szubsztituálja az R3 és R4 helyettesíthető. Az (I) általános képletéi vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletéi vegyületet — a képletben Z jelentése -Rj vagy -CO-alk-R2 általános képletéi csoport, ahol alk és R2 jelentése a fenti — egy (III) általános képletéi vegyülettel reagáltatunk, e képletben X jelentése halogénatom, amennyiben Z’ az -Rj csoportot jelenti és Z a -CO-alk-R2 általános képletéi csoportot képviseli vagy X jelentése halogénatom vagy az -OR általános képletéi csoport, amennyiben Z a -CO-alk-R2 általános képletéi csoportot jelenti és Z az -R, csoportot képviseli és R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy egy, adott esetben klóratommal, brómatommal, nitrocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és alk jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben Rj jelentése a fenti — reagáltatunk és adott esetben a kapott vegyületet acílezzük és/vagy alkilezzük vagy alkenilezzük és/vagy savaddíciós sóvá alakítjuk át. A találmány szerint előállított vegyületek adott esetben alkilezhetők, illetve alkenilezhetők. Ezalatt például valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-( 1 —4 szénatomos)-alkil-csoport, illetve valamely 3—6 szénatomos alkenilcsoport olyan vegyületekbe való bevitelét értjük, amelyekben R3 és/vigy R4 jelentése amino- vagy monoalkil-amino- vagy hidioxicsoport. Ezeket az alkilezéseket önmagukban ismert módon vége zzük. Alkilezőszerként például a következők jönnek számításba: R Elal, ArS020R’ és S02(0R)2 általános képletű észterek, ahol Hal jelentése halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) és Ar valamilyen aromás csoportot, így például egy, adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoportot jelent és R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos alke'nilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenil-( 1 —4 szénatomos)-alkd-csoportot képvisel, így például p-toluolszulfonsav-(l—6 szénatomos)alkil-észterek, p-toluolszulfonsav-(3-6 szénatomos)-alkenil-észterek, 1—6 szénatomos dialkil-szulfátok, 1—6 szénatomos alkil-halogenidek, 3—6 szénatomos alkenil-halogenidek, 3-6 szénatomos cikloalkil-halogenidek, fenil-íl—4 szénatomos)alkil-halogenidek és hasonlóak. Az alkilezési reakciót adott esetben valamilyen szokásos savmegkötőszer — így alkálifém-karbonát (K2C03), alkálifém-hidroxid (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid), pirid in vagy más szokásos tercier amin — hozzáadásával, 0 és 200 °C közötti, előnyösen 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, inert oldószerben — így rövidszénláncú alkoholban (metanolban, etanolban, propanolban), rövidszénláncú ketonban (acetonban, metil-etil-ketonban), rövidszénláncú halogénezett alkánban (kloroformban, metilén-kloridban, diklór-etánban), díoxánban, dimetilformamidban, dúnetil-szulfoxidban, aromás szénhidrogénben (benzolban, toluolban, xilolban) vagy piridinben hajtjuk végre. Az említett alkilezéseknél azonban úgy is eljárhatunk, hogy az alkilezendő (I) általános képletű vegyületből — amelynek képletében például R3 és/vagy R4 amino-, monoalkil-amino- vagy hidroxiesoportot jelent —, először egy alkálifémszármazékot állítunk elő, oly módon, hogy az (1) általános képletű vegyületet egy inert oldószerben - így dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban vagy xilolban folyékony ammóniában — alkálifémmel, alkálifémhidriddel vagy alkálifém-amiddal (különösen fémnátriummal vagy nátriumvegyülettel), —70 és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd —70 és +50 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az alkilező ágenst (például az 1—6 szénatomos alkil-jodidot vagy 1—6 szénatomos alkil-bromidot). Az. alkilezést tetraalkil-ammónium-sók (különösen a halogenidek tetraalkil-ammónium-sói) jelenlétében is, alkálifém-hidroxiddal kombinálva, 0 és 100 °C közötti, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten is végrehajthatjuk, valamilyen aprotonos oldószerben vagy kloroformban vagy metilén-kloridban is. Aprotonos oldószerként például a következők jönnek számításba: tercier amidok (dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid), dimetil-szulfoxid, acetonitril, dimetoxi-etán, aceton, tetrahidrofurán. Az olyan (I) általános képletű vegyületekbe, amelyekben R3 és/vagy R4 jelentése aminocsoport vagy Indroncsoport, az amino- vagy hidroxiesoportba acilezéssel 2-6 szénatomos alkanoilcsoport vihető be. Ezt az ac lezést például ismert módon végezzük, 2—6 szénatomos alkanoil-halogenidek, 2—6 szénatomos alkanoilanhidridek alkalmazásával. Ezt az acilezést például oldószerben vagy szuszpendálószerben (alifás, halogcne-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
