191643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N'-cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok előállításár
5 191 643 6 zett szénhidrogénben — így kloroformban, diklór-metánban —, rövidszénláncú alifás ketonban, dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban), valamilyen savmegkötő anyag (piridin, trialkil-amin, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkáliföldfém-karbonát, alkálifém-acetát) jelenlétében 0 és 180 °C közötti, előnyösen 0 és 100 ÔC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Adott esetben úgy is acilezhetünk, hogy az acilezendő vegyületből először alkálifémszármazékot állítunk elő, oly módon, hogy valamilyen inert oldószerben — így dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban —, alkálifémmel, alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal (különösen fémnátriummal vagy nátriumvegyülettel), 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd hozzáadjuk az acilező ágenst (például az alkanoil-halogenidet). A felsorolt acilező szerek helyett a kémiában szokásos egyéb, kémiailag ekvivalens szerek is alkalmazhatók (lásd például L.F. és Mary Fieser „Reagents for Organic Synthesis ’, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, Vol. 1, 1303-1304. oldal és Vol. 2, 471. oldal). A kapott vegyületekben levő acilcsoportok természetesen ismert módon ismét lelassíthatok, például vizes alkáliéval vagy alkoholos alkálilúggal (például metanolos kálium-hidroxiddal) vagy adott esetben ásványi sav — így sósav vagy kénsav — segítségéve] is, alkoholos vagy vizesalkoholos oldatban, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Megjegyzések az a) eljáráshoz: Ezt az eljárást általában valamilyen inert oldó- vagy szuszpendálószerben, 0 és 250 °C közötti, különösen 5 és 180 °C közötti, előnyösen 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként például a következők jönnek számításba: telített aliciklusos és ciklusos éterek (dioxán, tetrahidrofurán, rövidszénláncú dialkil-éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter), rövidszénláncú alkanolok — így az etanol, izopropanol, butanol —, rövidszénláncú alifás ketonok (aceton, metil-etil-keton), rövidszénláncú alifás szénhidrogének vagy halogénezett szénhidrogének (metilén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol), rövidszénláncú telített alifás karbonsavak rövidszénláncú dialkil-amidjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid), tetrametil-karbamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, illetve az említettek elegyei. Amennyiben a (III) általános képletben X jelentése halogénatom, úgy különösen klór-, bróm vagy jódatomról, előnyösen klór- vagy brómatomról van szó. A reakciókomponenseket általában moláris mennyiségben alkalmazzuk. Adott esetben azonban célszerű lehet, hogy az egyik reakciókomponenst némi feleslegben alkalmazzuk. Ez különösen akkor érvényes, ha a (III) általános képletű vegyület egy R2-alk-CO-OR általános képletnek felel meg, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport (ebben az esetben adott esetben ajánlatos, hogy a reakció során keletkező rövidszénláncú alkoholt folyamatosan eltávolítsuk). A reakciót adott esetben bázisos, illetve savmegkötő szerek — így alkálifém-karbonát (kálium-karbonát, nátrium-karbonát), alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-acetát, alkálifém-hidroxid vagy tercier-amin (például trietil-amin) jelenlétében végezzük. Utóbbi különösen akkor érvényes, ha olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben X jelentése halogénatom. Adott esetben kondenzálószerek - így diciklohexilkarbodiimid, tetraetil-pirofoszfit, 5-(3 -szulfonfenil)-etil-:zoxazol, kénessavas-bisz-alkil-amidok például SO[N(CH3)2]2 vagy N,N -karbonil-diimidazol « hozzáadása előnyös (amennyiben például X jelentése hidroxiesoport). Amennyiben R szubsztituált fenilcsoportot képvisel, úgy ezt a megadott szubsztituensek közül előnyösen egyet vagy kettőt tartalmaz, emellett ezek előnyösen a fenilcsoport 3- és/vagy 4- helyzetében vannak. Az eddig még nem ismert olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése halogénatom (előnyösen klór- vagy brómatom) és Z jelentése -CO-alk-R2 általános képletű csoport — amelyben a helyettesítők jelentése a fenti -, például a megfelelő savakból, tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal reagáltatva, ismert módon állíthatók elő. Példaképpen a 3-ciklohexil-propionsav-klorid előállítását ismertetjük: 135,6 g (1,14 mól) tionil-kloridhoz 45 perc alatt 60 g (0,38 mól) 3-ciklohexil-propionsavat csepegtetünk. A hozzácsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át 50 °C-on keveijük. Ezt követően a tionil-klorid feleslegét vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk és a visszamaradó terméket további tisztítás nélkül reagáltatjuk. Az említett savkloridokból, illetve savhalogenidekből szokásos módon állíthatók elő az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben X jelentése -ŐR általános képletű csoport és Z’ jelentése ■CO-alk-R2 általános képletű csoport, például úgy, hogy HOR általános képletű vegyületekkel, illetve ezek fémsóival (alkálifémsóival) reagáltatjuk azokat (lásd Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, VEB; Deutscher Verlag der Wissenschaften Berlin, 9. kiadás 1970, 440. és ezt követő oldalak). Az eddig nem ismert olyan (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben Z jelentése —CO-alk-R2 általános képletű csoport, például benzil-piperazinnak a megfelelő R2-alk-CO-Cl savkloriddal való reagáltatásával és ezt követő debenzilezéssel állíthatók elő. A benzilpiperazint a sav-kloriddal például 0 °C-on, oldószerként acetont használva, reagáltatjuk. Az oldószer eltávolítása után a kapott nyersterméket metanollal felvesszük, Pd/C-vel összekeverjük és 5 bar nyomáson és 40 °C-on debenzilezzük. A katalizátor leszűrése után az oldószert vákuumban desztilláljuk. Az ily módon előállított termék további feldolgozás nélkül felhasználható a további munkákhoz. Megjegyzések a b) eljáráshoz: Ezt az eljárást előnyösen valamilyen poláros oldószerben, 40 és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen a reakció során képződött hidrogénhalogenidet megkötő valamilyen szer jelenlétében dolgozunk. Savakceptorként például a következők jönnek számításba: alkálifém-karbonátok (kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát), tercier aminok, így a trietil-amin, piridin, alkálifém-acetátok, valamint az alkálifém-hidroxidok. A (IV) általános képletben Hal jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. Oldószerként például az alábbiak alkalmazhatók: rövidszénláncú alkanolok (etanol, izopropanol, butanol, ízoamílalkohol), rövidszénláncú aliciklusos vagy ciklusos éterek (dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
