191643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N'-cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok előállításár
1 191 643 A találmány tárgya eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N-cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (1A) általános képletű piperazinszármazékok — amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom 2-helyzetben és R t jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy klór-fenil-csoport, amennyiben Y jelentése egyszeres kötés a piperazingyűrű és a fenilcsoport között, vagy R( jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, klór-fenil-csoport vagy metoxi-fenil-csoport, amennyiben Y jelentése metiléncsoport, dimetiléncsoport, trimetiléncsoport vagy -CH2-CH=CH- csoport — ismertek. Ezen vegyületek némelyike, különösen azok, amelyek képletében Y jelentése -CH2-CH=CH- csoport, analgetikus hatásúnak bizonyultak [J. Med. Chem. 11, 803. oldal (1968)]. Ismertek továbbá az (IB) általános képletű piperazinszármazékok is, amelyek képletében A jelentése például -CH2-CH2-CO- csoport és R jelentése 2-klór-fenil-csoport, 2-metil-fenilcsoport vagy piridil-(2)-csoport. Ezeket a vegyületeket megvizsgálták, hogy csillapító hatást gyakorolnak-e a központi idegrendszerre (szedatív és ataxiás hatások; trankvilláns hatás), a vegyületek közül egyesek rendelkeztek az említett hatással [J. Med. Chem. 12, 867. o. (1969)]. Végül a 26 23 722 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban (IC) általános képletű piperazinszármazékokat ismertetnek — a képletben R jelentése rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomos telítetlen alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, olyan rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkoxicsoporthoz vagy hidroxicsoporthoz kapcsolódik, olyan rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomos telítetlen alkilcsoport, amely rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkoxicsoporthoz kapcsolódik vagy tetrahidrofuranil-csoport, Rj és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkücsoportot jelent (azzal a megkötéssel, hogy Rí és R2 nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot) és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxicsoport. Az említett vegyületekkel kapcsolatban analgetikus hatást adnak meg, itt azonban perifériásán ható anyagról van szó. Ezzel szemben a találmányunk szerinti vegyületek centrálisán ható analgetikumokat képviselnek.-) A találmány tárgya közelebbről meghatározva eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rt jelentése piridilcsoport, pirimidilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált pirazinilcsoport vagy az R3 és R 4 szubsztituens által helyettesített fenilcsoport, Rj és R4 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot, trifluor-metil-csoportot, hidroxil-csoportot, 1—5 szénatomos alkilcsoportot, 1—5 szénatomos alkoxicsoportot, 3—6 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, 3—6 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot, feníl-(l —4 szénatomos)-alkoxi-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, di(l —4 szénatomosjalkil-amino-csoportot, 1 —4 szénatomos alkil-amino-csoportot, 2—6 szénatomos alkanoil-amino-csoportot vagy 2—6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent és R2 jelentése 3,3-dimetil-biciklo [2.2.1 ]-hept-2-ilcsoport vagy telített vagy egyszeresen telítetlen 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport és alk jelentése egyenes vagy elágazó, 1—4 szénatomos alkilénlánc — valamint ezek fiziológiailag elviselhető sói előállítására. A találmány további tárgya az említett vegyületeket, valamint sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiailag, illetve farmakoterápiásan hatékonyak, például fájdalomcsillapító hatásúak. Terápiás tartományuk igen széles és a központi idegrendszerre nem gyakorolnak mellékhatásokat, például nyugtató hatást és ataxiát. A találmány szerinti vegyületek központi hatású analgetikumokat képviselnek. Tolerancia-kísérletek azt mutatták, hogy nem vezetnek megszokáshoz (rászokáshoz). A nyugtató hatás nem ópiátszerű (ópiumkészítményszerű), vagyis a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak affinitást az opiátreceptorhoz (például az analgéziát nem antagonizálják Naloxon utólagos beadása esetén). Ezen túlmenően, a találmány szerinti vegyületek gátolják a gyomorsavszekréciót és ulkusz-ellenes, valamint gyulladáscsökkentő hatásúak. A találmány feladata tehát kedvező farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező, gyógyszerkészítmények hatóanyagaként értékesíthető vegyületek előállítása volt. Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő alkilc söpörtök (amelyek például mint alkilcsoportok vagy alkoxi-, alkil-merkapto-, alkil-amino-, dialkil-aminovagy fenil-alkoxi-csoportként vannak jelen), valamint az alkenil-oxi-csoportok, továbbá az alkalkilénlánc egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Amennyiben az R3 és/vagy R4 szubsztituens alkilcsoportot képvisel vagy tartalmaz, úgy ezek az alkilcsoportok különösen 1—4 szénatomosak (metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport). Az alk alkilénlánc például a metilén-, diinetilén-, trimetilén-, vagy tetrametilén-csoportot, vagy például a -CH-CH2-, -CH-(CH2)2 - vagy-CH2-CH-CH2 — ch3 ch3 ch3 csoportot jelenti; az alk lánc különösen 1,2 vagy 3 szénatomos. Amennyiben az R3 vagy R4 szubsztituens 3—6 szénatomos alkenil-oxi-csoportot képvisel, az alkenilrész különösen 3 vagy' 4 szénatomos. Amennyiben az R2 szubsztituens 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
