191623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolin-származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
15 191 623 16 elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografálással szétválasztjuk. Így 3-(l-acetil-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietíl-tiokarbamidot kapunk. Kitermelés: 123 mg (31%, az elméletire számítva). Mű = 342 0 (c = 0,5 piridinben). 18. példa 1 mm ól 9,10-didehidro-l,6-dimetil-ergolin-8a-amint a 11. példában leírt módon 1,1-tiokarbonil-diimidazollal és dietil-aminnal reagáltatunk, és ily módon 3-(9,10-didehidro-1,6-dimetil-8a-ergolinil)-1,1 -dietíl-tiokarbamidot állítunk elő'. Kromatografálás után 67%-os kitermeléssel kapjuk a 3-(9,10-didehidro-l,6-dimetil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamidot. Az ekvivalens mennyiségű L-borkősavat metilén-diklorid és metanol elegyében oldjuk és ezzel állítjuk elő a 3-(9,10-didehidro-l,6-dimetil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamid-L-tartarátot. Kitermelés: 226 mg (51%-os, az elméletire számítva). [a]p> = 296 ° (c = 0,5, piridinben). 19. példa A megfelelő, telített vagy telítetlen aminovegyületeket 1,1’-tiokarbonil-diimidazollal reagáltatjuk, majd valamilyen primer vagy szekunder amint, mint például dietil-amint adunk a reakcióelegyhez és így a 11. példában leírtakhoz hasonló módon a megfelelő tiokarbamidokat állítjuk elő: a) 3-(9,10-Didehidro-6-etil-8a-ergolinil)-l,l-dietiI-tiokarmamid-L-hidrogén-tartarát. Kitermelés: 45%, az elméletire számítva. [a]o = + 209 ° (c = 0,5 piridinben). b) 3-(9,10-Didehidro-6-n-propil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamid. Kitermelés: 73%, az elméletire számítva. Az L-tartarátot az elméletire számított 80%-os kitermeléssel kapjuk. [a]o = 231 ° (c = 0,5, piridinben). c) 3-(Ciklopropil-metil-9,10-didehidro-8a-ergolinil)-l,1- -dietil-tiokarbamid. Kitermelés: 38%, az elméletire számítva. Az L-tartarátot az elméletire számított 65%-os kitermeléssel kapjuk. [a]o = + 266 0 (c = 0,5, piridinben). d) 1,1 -Dietil-3-(6-etil-8a-ergolinil)-tiokarbamid. Kitermelés: 57%, az elméletire számítva. [o.]D = + 40 0 (c = 0,5 kloroformban). e) 1 ,l-Dietil-3-(6-n-propil-8a-ergolinil)-tiokarbamid. Kitermelés: 74%, az elméletire számítva. [a]D = 42 0 (c = 0,5 kloroformban). f) 3-(6-Allil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-tiokarbamid. Kitermelés: 98%, az elméletire számítva. Az L-tartarátot az elméletire számított 70%-os kitermeléssel kapjuk. [a]p) = 38 0 (c = 0,5, piridinben). g) 3-(Ciklopropil-metil-8a-ergolini])-1,1 -dietil-tiokarbamid. Kitermelés: 68%, az elméletire számítva. Az L-tartarátot az elméletire számított 88%-os kitermeléssel kapjuk. [a]D = 42 0 (c = 0,5, piridinben). A szabad bázisokat az ekvivalens mennyiségű L-borkősav metilén-dikloridos és metanolos oldatával reagáltatjuk és így azokat a megfelelő tartarátokká alakíthatjuk át. 20. példa 300 mg 1,6-dimetil-ergolin-8a-aminból, all. példábar leírtakkal analóg módon, l.l’-tiokarbonil-diimidazolial és dietil-aminnal végzett reakcióval 274 mg 1,1-dietil-3-(l,6-dimetil-8a-ergolinil)-tiokarbamidot állítunk elő. Kitermelés: 63%, az elméletire számítva. [a]]j = + 38 0 (c = 0,5, kloroformban). Szabadalmi igénypontok 1. Kijárás a 8-helyzetben nitrogéntartalommal helyettesített (I) általános képletű ergolinszármazékok, fiziológiai szempontból elviselhető savaddiciós sói előállítására — ebben a képletben R1 hidrogénatomot jelent, a 8-helyzetben levő helyettesítő a vagy 0-koifigurációban lehet és amennyiben 9/rr-c^lO kettős kötést képvisel, úgy R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom és R4 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomot, alkilrészében 1—3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, 3—6 szénatomos alkenilcsoport, vagy ammennyiben _-/l0 egyszeres kötést képvisel, úgy R1 és R3 jelentése a fentiekben megadott és R4 jelentése 4-6 szénatomos alkilcsoport, a cikloalkil-részben 3—6 szénatomot, az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, 3—6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, vagy amennyiben S R1 jelentése -Ó-NR5 R6 általános képletű csoport, és a 8-helyzetben levő helyettesítő a- vagy /3-konfÍgurációban állhat, Í0 egyszeres kötést vagy kettős kötést képvisel, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, míg R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3 szénatomos alkenilcsoport, R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenilcsoport, vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy pedig R5 és R6 a nitrogénatommal együtt adott esetben hidroxi-(rövidszénláncú)alkilcsoporttal helyettesített öttagú vagy hattagú gyűrűt alkot, amely utóbbi adott esetben további heteroatomként egy oxigén-, nitrogén- vagy egy kénatomot is tartalmazhat, és a második nitrogénatom rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített — azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 hidrogénatomot, R3 klór- vagy brómatomot jelent, R2 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a 8-helyzetben levő aminocsoport a- vagy /5-konfigurációban állhat, és a ^=~^r^í"o kötés, valamint R2 és R4 a fentiekben megadott jelentésű, halogénezőszerrel reagáltatunk, vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol FI1 hidrogénatomot, R3 hidrogén- vagy halogénatomot jelent és R2 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (111) általános képletű vegyületet, ahol a 8-hely-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
