191623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolin-származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
17 191 62.1 18 zetben levő helyettesítő a- vagy 0-konfigurációban állhat, a [0 kötés, további R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, először hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott savhidrazidot salétromossavval reagáltatjuk és a kapott savazidot melegítjük, az előálb'tott izocianátot ezt követően egy vizes savval melegítjük, vagy c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 hidrogénatom, R3 hidrogén- vagy halogénatomot jelent és R2 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol a 8-helyzetben levő helyettesítő a vagy (3-helyzetben állhat, a [0 kötés, továbbá R2 és R3 jelentése az előbbiekben megadott és R8 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, poláros oldószerben egy R4-X általános képletű alkilezőszerrel — melyben R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése halogénatom, -0S03-(1—2 szénatomos)alkil- vagy -O-SCb, -C6 H4-R9 általános képletű csoport, ahol R9 hidrogénatom vagy metilcsoport, reagáltatunk és a kapott 6-alkil-8-acetamid-származékot hidrazinnal reagáltatjuk és d) az a), b) vagy c) eljárás szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 hidrogénatomot képvisel, R2, R3 és R4 és ^cv.^lo kötés jelentése a tárgyi kör szerinti, először l,l’-tiokarbonil-diimidazollal és ezt követően egy HNR5 R6 általános képletű aminnal, ahol R5 és R6 jelentése az előbbiekben megadott, reagáltatjuk, vagy e) az a), b) vagy c) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2, R3, R4 és jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (V) általános képletű izotiocianáttal — ahol R6 jelentése egy 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenilcsoport, vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport—reagáltatjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R4 jelentése a , ? fenti, R1 valamely -C-NR5R6 általános képletű csoportot képvisel, melyben Rs és R6 jelentése a fentiekben megadott, és R2 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben acilezzük és/vagy savaddiciós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-bróm-9,10- -didehidro-6-metil-ergolin-8a-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8aamint valamilyen brómozó reagenssel reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-bróm-6-metil-ergolin-8a-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-metil-ergolin-8a-amint valamilyen brómozó reagenssel reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 9,10-didehidro-6-n-propil-ergolin-8a-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9,10-didehidro-ergolinil-8a-acetamidot n-propil-jodiddal alkilezzük, majd a kapott 9,10-didehidro-6-n-propil-ergolinil-8a-acetamidot hidrazinnal reagáltatjuk. 5. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l-etil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint jmetil-izotiocianáttal reagáltatunk. 6. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás 3(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l-etil-tiokarbamid előálh'tására, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint etil-izotiocianáttal reagáltatunk. 7. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dimetil-tiokarbamid előállítá-10 sáTa, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergo- Iin-8a-amint előbb 1,1 '-tiokarbonil-diimidazoUal, majd dimetil-aminnal reagáltatunk. 8. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-tiokarbamid előálh'tására, azzal jellemezve> hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-Sa-amint előbb l,r-tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk. 9. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(2-bróm-9,10- -didehidro-6-metil-8a-ergolinil>l,l-dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint előbb l,l’-tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk. 10. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-metil-ergolin-8a-amint előbb 1,1-tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk. 11. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(2-bróm-6- -metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-bróm-6-metil-ergolin-8a-amint előbb 1,1-tiokarbonil-diimidazoUal, majd dietil-aminnal reagáltatunk. 12. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3,4,5,6-tetrahidro-2H-1,4-tiazin-4-tiokarbonsav-(9,10-didehidro-6- -metil-8a-ergolinil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint előbb 1,1’-tiokarbonil-diimidazoUal, majd tiomorfolinnal reagáltatunk. 13. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(9,10-didehidro-6-n-propil-8a-ergolinil)-l, 1 -dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-npropil-8a-ergolinii-amint előbb l,l’-tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk. 14. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(6-ciklopropil-metil-9,10-didehidro-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-ciklopropil-metil-9,10-didehidro-ergolin-8a-amint előbb 1,1 ’-tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk. 15. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(6-n-propil-8c-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-n-propil-ergolin-8a-amint előbb 1,1’-tiokarbonil-diimidazoUal, majd dietil-aminnal reagáltatunk. 16. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(6-ciklopropil metil-8a-ergolinil)-l, 1 -dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-ciklopropil-metil-8a-ergolinilamint előbb 1,1 -tiokarbonil-diimidazoUal, majd dietilaminnal reagáltatunk. 17. Eljárás a centrális dopaminreceptorokat agonisztikusan vagy antagonisztikusan befolyásoló, illetve a noradrenalinreceptorokra és a szerotoninreceptorokra ható, valamint vérnyomáscsökkentő hatású és ennélfogva a központi idegrendszer dopaminhiánya és ezen hiány következményei, mint például Parkinson-kór, demencia és hiperprolaktinémia, illetve skizofrén típusú pszichózisok, továbbá öregkori emocionális és pszichomotoros inszufficienciák, valamint magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előálh'tására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított legalább egy (I) általános képletű, a 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolinszármazékot, vagy ilyen vegyület fiziológiai szempontból elviselhető savaddiciós sóját — ahol a képletben R1, R2, R3, R4 és R6 jelentése, továbbá a 9/^vzrzrrf'lO kötés jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszertechnológiában szokásosan hasz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
