191623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolin-származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
9 191 623 10 golin-8a-acetamidot kapunk, amely kellően tiszta a további feldolgozáshoz. [a]o = + 100 ° (c=0,5 kloroform). A 6-ciano-ergolin-8a-acetamidot 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és ezt az oldatot belecsepegtetjük 200 ml frissen desztillált vízmentes ammóniába. Ezután kis darabokban 3,9 g káliumot adunk hozzá, amíg a kék szín tartósan megmarad. 2 percig tartó keverés után a reakcióelegyhez 30 ml metanolt csepegtetünk hozzá, majd az ammóniát elpároljuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az oldatot telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az elméletire számított 89%-os kitermeléssel ergolin-8a-acetamidot kapunk. [d]D = + 56 0 (c = 0,5 piridin). Az előbbiekben ismertetett előállítási előírásokban szereplő átalakítások — egymással megfelelően kombinálva — a találmány szerinti eljáráshoz szükséges valamennyi kiindulási anyag előállítását lehetővé teszik. A helyettesítőktől és a reakciókörülményektől függően, a 8-helyzet tekintetében izomer vegyületeket esetenként vagy izomerelegyek formájában kapjuk meg, vagy az egyik izomer csak mint szennyeződés lép fel és fizikaikémiai tisztítási műveletekkel ezeket el lehet választani. A következő példák célja a találmány szerinti eljárás közelebbi megmagyarázása. 1. példa 421 mg (1,5 mm ól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-acetamid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 750 mg porított kálium-hidroxidot, 60 mg tetrabutíl-ammóniumhidrogén-szulfátot és 1,5 ml metíl-jodidot, majd az elegyet 2 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyből kiszűrjük a csapadékot, ezt metilén-dikloriddal utánamossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metilén-diklorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, metilén-diklorid és metanol elegyével kromatografáljuk. így 73%-os kitermeléssel 9,10-didehidro-l,6-dimetilergolin-8a-acetamidot kapunk. Ezt a vegyületet 8 ml vízmentes hidrazinban oldjuk és 250 mg hidrazin-dihidrokloriddal együtt 24 órán keresztül nitrogén-atmoszférában 80 °C-ra melegítjük. Az elegyet ezután metilén-dikloriddal és vízzel felvesszük, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. így nyers 9,10-didehidro-l,6- dimetil-ergolin-8a-amint kapunk, melyet gradiens-kromatográfiával tisztítunk. A kitermelés: 260 mg (az elméletinek 65%-a). [a]o = + 225 0 (c = 0,5 piridinben). Analóg módon állítjuk elő 6-metil-ergolin-8a-acetamidból az l,6-dimetil-ergolin-8a-amint; a kitermelés 83%-os. [ú]D= -‘hí 0 (c = 0,5 piridinben). 2. példa 718 mg (3 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint feloldunk 75 ml, litium-alumínium-hidridből frissen desztillált dioxánban. Ezután keverés és nitrogénáram bevezetése közben, 5 perc leforgása alatt, szobahőmérsékleten részletekben hozzáadagolunk 1955 mg (6 mmól) pirrolidon-hidroperbromidot, nedvesség teljes kizárása közben. A reakcióelegyhez 30 perc múlva 10 ml acetont, majd további 10 perc 6 múlva 25 ml 32%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet nátrium-klorid hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. A vízmentes magnézium-szulfát felett szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagélen, gradiens-módszerrel kromatografáljuk. Az eluálószer: metanol-víz (98:2) metanol-vizes 32%-os ammóniaoldat (98:2). így az át nem alakult kiindulási anyag mellett 787 mg 2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint kapunk, ami az elméleti kitermelés 60%-ának felel meg. [a] J3 = + 175 ° (c = 0,5 piridinben). Analóg módon, 483 mg 6-metil-ergolin-Sa-aminból kiindulva 506 mg 2-bróm-6-metil-ergolin-8a-amint állítunk elő, ez az elméleti kitermelés 79%-ának felel meg. Olvadáspont: > 275 °C (bomlás közben). (a]D = —80,8 ° (c = 0,5 metanolban). 3. példa 30 ml nitrometánban levő 369 mg (1,4 mmól) 9,10- didelüdro-ergolinil-8a-acetamidhoz hozzáadunk 600 mg vízmentes kálium-karbonátot, 110 mg tetrabutil-ammóníum-hidrogén-szulfátot és 1 ml propíl-jodidot, majd az elegy et 30 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert — amennyire ez lehetséges — ledesztilláljuk, a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt szárítjuk, bepároljuk és a kapott 9,10-didehidro-6-n-propil-ergolinil-8a-acetamidot 8 ml vízmentes hidrazinban oldjuk, majd 250 mg hidrazin-dihidrokloriddal együtt 24 órán át nitrogénatmoszférban 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután metilén-dikloriddal és vízzel felvesszük, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 9,10-didehídro-6-n-propil-ergolin-8a-amint kapunk. A kitermelés: 250 mg, az elméletinek 67%-a. [a]o = + 127 0 (c = 0,5 piridinben). Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 9,10-Didehidro-6-etil-ergolin-8a-amin (az alkilezést etil-jodiddal végezzük). Kitermelés: 66%, az elméletire vonatkoztatva. [ű]d = + 136 ° (c- 0,5 metanolban); 6-Ciklopropil-metil-9,10-didehidro-ergolin-8a-amin (az alkilezést ciklopropil-metil-jodiddal végezzük). Kitermelés: 80%, az elméletire vonatkoztatva. [a]D = + 121 0 (c = 0,5 metanolban). Ugyanezzel az eljárással ergolin-8a-acetamidot etil-jodiddal, n-prop0-jodiddal, allil-bromiddal vagy ciklopropil-metil-jodiddal alkilezünk és minden esetben kromatográfiás tisztítást végzünk. Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk: 6-Etil-ergolin-8a-amin. Kitermelés: 86%, az elméletire vonatkoztatva, [a]jj = —59 0 (c = 0,5 metanolban); 6-n-Propil-ergolin-8a-amin. Kitermelés: 74%, az elméletire vonatkoztatva, [a]D = -41 ? (c = 0,5 piridinben); 6-Allil-ergolin-8a-amin. Kitermelés: 74%, az elméletire vonatkoztatva, [a]p —74,5 ° (c = 0,5 metanolban); 6-Ciklopropil-metil-ergolin-8a-amin. Kitermelés: 85%, az elméletire vonatkoztatva, [a][) = 49 0 (c = 0,5 metanolban). 4. példa A 8-helyzet tekintetében izomerelegy formájában levő 0 mmól 6-etil-lizergsav-(izolizergsav)-hidrazidot fel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
