191623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolin-származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
oldunk 50 ml 0,2 n sósavban, majd hozzáadunk 10 ml 1 n nátrium-nitrit-oldatot és további 60 ml 0,2 n sósavat. Ezeket a műveleteket jeges hűtés közben végezzük és az oldatokat előzetesen lehűtjük. A reakcióelegyet 2 percig keverjük, majd 250 ml hideg toluolt és 80 ml 1 n ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és erőteljesen keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még három ízben, alkalmanként 250 ml toluollal kirázzuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezt az oldatot 100°C-ra előmelegített olajfürdőben 15 percig keverés közben melegítjük, majd lehűtjük és 200 ml 0,2 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet ezután 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 100 öC-ra előmelegített olajfürdőben 20 percig melegítjük. A lehűlt oldatot ezután nátrium-karbonát-oldattal meglűgosítjuk és metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így izomerelegy formájában 6-etil-ergolin-8-amint kapunk és ezt kromatográfiás úton kovasavat és futtatószerként szén-tetraklorid és metanol 9:1 arányú elegyet alkalmazva a megfelelő 8a-, illetve 80-aminná szét lehet választani. A kitermelés 21%, az elméletire számítva. 5. példa 25 239,3 mg (1 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint feloldunk 5 ml vízmentes metilén-dikloridban. Ezután nitrogénatmoszféra alatt hozzácsepegetünk 5 ml vízmentes metilén-dikloridban oldott 150 mg (2,05 mmól) metil-izotiocianátot, majd a reakcióelegyet 1 30 órán át visszafolyatás közben reagáltatjuk. Ezután a reakcióoldatot lehűtjük, 50 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és két ízben, alkalmanként 10-10 ml 16%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, ezt követően 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és 35 vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-dikloridos fázis bepárlása révén 272 mg maradékot kapunk, amely 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l-metil-tiokarbamidból áll. Ezt 10 ml etanollal felvesszük, hozzáadunk 110 g maleinsavat (1,1 mól- 40 ekvivalens) 5 ml etanolban oldva, majd térfogatának kétharmadára bepároljuk és hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. Ily módon 286 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l-metil-tiokarbamid-hidrogén-maleátot kapunk, 45 melynek olvadáspontja: 193°C (bomlás közben). [a]D = + 351,8 °(c = 0,5 piridinben). 6. példa Az 5. példával analóg módon, 359 mg (1,5 mmól) 50 9.10- didehidro-6-metil-ergolin-8(3-aminból kiindulva 417 mg 3-(9,lO-didehidro-6-metil-80-ergolinil)-l-metiltiokarbamidot állítunk elő, melynek olvadáspontja 221 °C (bomlás közben). [ez]D = + 120,6 0 (c = 0,5, piridinben). 55 Maleinsawal végzett reakció után a vegyületet 88%-os kitermeléssel, hidrogén-maleátja alakjában izoláljuk. Ennek olvadáspontja: 190 °C (bomlás közben). [a]D = + 91,8°(c = 0,5, piridinben). 60 7. példa Az 5. példában leírt módszerrel 359 mg (1,5 mmól) 9.10- didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint 174 mg (2 mmól) etil-izotiocianáttal reagáltatunk és így végső soron 504,5 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l-etil- 65 11 liokarbamid-hidrogén-maleátot kapunk, melynek olvadáspontja: 195 °C (bomlás közben). la]D = + 328,6 ° (c = 0,5, piridinben). 8. példa 9,10-Didehidro-6-metil-ergolin-8o-aminból, a 7. példában leírt módon, 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1-etil-tiokarbamidot állítunk elő az elméletire számított 78%-os kitermeléssel (az alkalmazott aminra vonatkoztatva). A vegyület olvadáspontja: 214 °C (bomlás közben). [a]o = + 110,4 °C (c = 0,5, piridinben). Maleinsawal végzett reakcióval előállítjuk a vegyület hidrogén-maleátját, 69%-os kitermeléssel. Olvadáspontja: 193 °C (bomlás közben). [a]o = + 76,2 0 (c = 0,5, piridinben). 9. példa 359 mg (1,5 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint nitrogén bevezetése közben szuszpendálunk 7.5 ml vízmentes metilén-dikloridban. Ehhez szobahőmérsékleten, 3 perc leforgása alatt, hozzácsepegtetjük 294 mg (1,65 mmól) l,l’-tiokarbonil-diimidazolnak 7.5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 50 °C-ra melegítjük és 1 órán keresztül dimetil-amint vezetünk bele. Ezután a reakcióoldatot lehűtjük és 10 ml desztillált vízzel 90 percig erőteljesen keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, és két ízben, alkalmanként 25—25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített fázisokat 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és 30 °C-on vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon olajos anyag formájában 495 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dimetil-tiokarbamidot kapunk, majd ebből 491 mg hidrogén-maleátot állítunk elő, amely 186 °C-on (bomlás közben) olvad. [a]D = + 271,2 0 (c = 0,5, piridinben). 10. példa A 9. példában megadott reakciókörülmények között, 1.5 mmól 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8j3-aminból kiindulva, az elméletire számított 91%-os kitermeléssel állítjuk elő a 3 -(9,10-didehidro-6-metil-8(3-ergolinil)-1,1- -dimetil-tiokarbamidot, melynek olvadáspontja 195 °C (bomlás közben), illetve ebből az alkalmazott 8ß-aminra számított 73%-os kitermeléssel a hidrogén-maleátot, amely 166 °C-on (bomlás közben) olvad. [a]D = + 125,2 0 (c = 0,5, piridinben). 11. példa 359 mg (1,5 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin- 8a-amint a 9. példában leírt módszerrel, 1,1 -tíokarbonil-diimidazollal reagáltatunk és így azt a megfelelő 8a-izotiocianáttá alakítjuk át. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,5 ml frissen desztillált dietil-amint, majd az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten és inert gázatmoszféra alatt reagáltatjuk, majd az elegyet a 9. példában megadott módon feldolgozzuk. A bepárlással kapott maradékot metilén-diklorid — víz (99:1) eleggyel szilikagélen keresztül szűrjük. A kitermelés: 414,8 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamíd. A vegyület olvadáspontja: 157—158 °C (bomlás közben). 12 191 623 5 10 15 20 7
