191621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- vagy naftil-alkánsav származékok előállítására
191 621 A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag értékes alfa-aril-alkánsav-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány tárgyát sztereoszelektív eljárás képezi, amelylyel optikailag aktív — és lényegében optikailag tiszta — alfa-aril-alkánsav-származékok állíthatók elő. Számos alfa-aril-alkánsavat - azaz 2-aril-alkánsavat - leírtak már, és azt tapasztalták, hogy e vegyületek felhasználhatók gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Például a 3 385 386 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásgátló hatással rendelkező 2-fenil-propíonsav-származékokat ismertet. Közülük különösen figyelemre méltó a 2-/4-izobutil-fenil/-propionsav, amely ibuprofen szabad néven ismert. A 3 600 437 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-(3-fenoxi-fenil)- és 2-(3-feniltio-fenil)- alkánsavakat ismertet más, hasonló kémiai szerkezetű vegyületek mellett. Közülük kiemelendő a fenoprofen szabad néven ismert 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav. A 3 624 142 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fluor-bifenil-alkánsavakat, közöttük a 2-(4 -fluor-4-bifenilil)-propionsavakat tárgyalja. A 3 755 427 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás további fluor-bifenil-propionsavakat ismertet, amelyek közül a 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsav flurbiprofen szabad néven vált ismertté. A 3 904 682 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavakat írja le, amelynek a d-izomeije a naproxen szabad néven ismert, hatékony gyulladásgátló vegyület. Hasonló kémiai szerkezetű vegyületeket tárgyal a 747 812 sz. belga szabadalmi leírás. A 3 912 748 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5- és 6-benzoxiazoil-alkánsavakat ismertet, amelyek gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Kiemelendő az ismert vegyületek közül a 2-(4-klór-fenil-5-benzoxazoil)-propionsav, amely benoxaprofen szabad néven ismert. Látható tehát, hogy igen sokféle értékes alfa-arilalkánsav ismert. További ismert, értékes alfa-aril-alkánsavak például a következők: 6-klór-alfa-metil-9H-karbazol-2-ecetsav (karprofen), alfa-metil-9H-fluorén-2-ecetsav (cikloprofen), 3-klór-alfa-metil-4-/2-tienil-karbonil/-fenil-ecetsav (furaprofen), 4-/l,3-dihidro-l-oxo-2H-izoindol-2-il/-fenil-ecetsav (indoprofen), 3-benzoil-alfa-metil-fenil-ecetsav (ketoprofen), 4-klór-4-/2,5-dihidro-l H-pirrol-1 -il/-fenil-ecetsav (pirprofen), alfa-metil-4-/2-tienil-karbonil/-fenil-ecetsav (szuprofen) stb. Emellett, egyes piretroid típusú rovarölőszer optikailag aktív aifa-aril-alkánsavat, például alfa-(4-klór-fenil)-izovaleriánsavat vagy alfa-(4-difluor-metoxi-fenil)-izovaleriánsavat tartalmaz. Ezeknek az alfa-aril-alkánsavaknak az előállítására számos eljárást leírtak már, részben a fentebb felsorolt anterioritásokban, részben pedig más szabadalmi leírásokban és publikációkban. így a 4 135 051 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint számos értékes aril-alkánsav észter elővegyületét tallium(lll) sók alkalmazásával állítják elő. Ennek az ismert eljárásnak hátránya, hogy az alkalmazott talliumsók mérgező vegyületek, amelyeket el kell távolítani a végtermékből. A 3 975 431 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint glicido-nitrilekből enol-acilátokon 2 keresztül állíthatók elő az aril-alkánsavak. A 3 658 863, 3 663 584, 3 658 858, 3 694 476 és 3 959 364 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások különféle összekapcsolási módszereket ismertetnek az aril-alkánsavak előállítására. Az újabb publikációk közül a 2 042 543 sz. publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentés (publikálva 1980 szeptember 24-én, és megfelel az 1980 február 20-án benyújtott, 8005752 sz. szabadalmi bejelentésnek) tárgyal egy eljárást az arilalkánsavak észter elővegyületének előállítására, amelynél alfa-halogén-alkil-aril-ketonból indulnak ki, és fém katalizátor segítségével a vegyület átrendeződését váltják ki, savas, alkoholos közegben. A katalizátor szerves és/vagy szervetlen anionokat tartalmazó ezüst(i) só. Ez utóbbi ismert eljárásnál hátrányos fém katalizátorok, különösen drága ezüst katalizátorok alkalmazása ipari léptékű kivitelezés esetén. A 81200210.3 sz. európai szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja 1981 február 23, publikálva 0034871 számon 1981 szeptember 2-án) olyan eljárást ismertet alfa-aril-alkánsav-észterek előállítására, ahol alfa-halogénketálokat Lewís-sav, például réz- és cinksók jelenlétében rendezik át. A Tetrahedron Letters, 22 (43), 4305 4308 (1981) szakcikk olyan eljárást ismertet alfa-aril-alkánsavak előállítására, amelynél az arilcsoport 1,2-átrendeződését alfa-s/ulfoniloxi-acetatok hidrolízisével érik el. Jóllehet a fenti ismert eljárások sok tekintetben jól használhatók, változatlanul szükség van egy olyan egyszeri! és gazdaságos eljárásra, amely a fentebb megadott típusú alfa-aril-alkánsavakat szolgáltatja. Továbbá, tekintettel arra, hogy számos alfa-aril-alkánsav optikailag aktív vegyület, előnyös, ha rendelkezésre áll egy sztereoszelektív eljárás, amely az alfa-aril-alkánsavnak azt az optikailag aktív izomeqét biztosítja, amely a gyógyhatásúi" vagy annak nagyobb részéért felelős. Például a d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav gyógyászati szempontból hatékonyabb, mint a megfelelő 1-izomer, ezért kívánatos, hogy rendelkezésünkre álljon egy olyan sztereoszelektív eljárás, amely közvetlenül a d-izomert szolgáltatja. Ebben az esetben nincs szükség a szintézist követően a d- és az 1-izomer szétválasztására. A rezolválás elhagyása gazdasági előnyökkel jár, mivel csökken az anyagköltség, valamint a munkaerő és az üzem igénybevétele. Ezek a megtakarítások különösen jelentősek lehetnek olyan vegyületeknél, amelyeknél a gyógyászati felhasználás a gyakorlatilag tiszta, optikailag aktív izomer alakjában történik — mint amilyen például a d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav. A fenti célt, az optikailag aktív (VI) általános képletű alfa-fenil- illetőleg alfa-naftil-alkánsavak - ebben a képletben Ar jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsopoittal helyettesített feníl- vagy naftilcsoport; Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — sztereospecifikus módon történő előállítását, a találmány értelmében olyan kétlépéses eljárással érjük el, amelynek során az eljárás első lépésében optikailag aktív (!1I) általános képletű keto-vegyületeket — ahol Ar és R] jelentése egyezik a fent megadottal, Z jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport vagy 14 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxicsoport - állítunk elő a kívánt tennék fenil- vagy naftilcsoportját tartalmazó Grignard-vegyületnek a kívánt termék R j 1-4 szénatomos alkilcsoportját tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
