191621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- vagy naftil-alkánsav származékok előállítására
3 191 621 4 optikailag aktív (II) általános képletű acil-halogeniddel, acil-aminnal vagy savanhidriddel való reagáltatása útján, majd az így kapott optikailag aktív (III) általános képletei keto-vegyületet a fenti publikációkból ismert átrendeződési eljárással alakítjuk át a megfelelő optikailag aktív (VI) általános képletű végtermékké. A találmány tehát olyan eljárás az optikailag aktív (VI) általános képletű alfa-fenil- illetőleg alfa-naftilalkánsavak — ahol Ar és Rj jelentése egyezik a fent megadottal — és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint 1-4 szénatomos, egy- vagy kétértékű alkanolokkal képzett észtereik előállítására, amelynek során a) valamely optikailag aktív (III) általános képletű vegyidéiből — ahol Z jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport; Ar és R j jelentése egyezik a fent megadottal — valamely ketálképző reagenssel való reagáltatás útján ketált képezünk, és amennyiben a kapott ketál Z helyén hidroxilcsoportot vagy védett hidroxilcsoportot tartalmaz, azt a megfelelő, de Z helyén 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület ketáljává alakítjuk át, vagy b) valamely, Z helyén hidroxilcsoportot vagy védett hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet — ahol Ar és R] jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő, de Z helyén 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté alakítjuk át és az így kapott vegyületet valamely ketálképző reagenssel való reagáltatás útján ketállá alakítjuk; majd a Z helyén 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó optikailag aktív (III) általános képletű vegyület - ahol Ar és R] jelentése megegyezik a fent megadottal — fenti módon kapott ketálját protikus vagy dipoláris aprotikus oldószerben történő szolvolizissel vagy oxigénnel szemben affinitást mutató szerrel való kezeléssel lefolytatott átrendeződési reakció útján a megfelelő optikailag aktív (VI) általános képletű vegyület észterévé alakítjuk át; és kívánt esetben , a kapott észtert a megfelelő szabad (VI) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk; és kívánt esetben a kapott (VI) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk; mimellett a találmány szerinti új eljárást az jellemzi, hogy az optikailag aktív (III) általános képletű vegyületet — ahol Ar, Rí és Z jelentése egyezik a fent megadottal — oly módon állítjuk elő, hogy valamely (la) vagy (Ib) általános képletű szerves fémvegyületet — ezekben a képletekben M jelentése mangán(II)-, magnézium- vagy cinkatom; X jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom - valamely optikailag aktív (II) általános képletű acilhalogeniddel, acil-aminnal vagy savanhidriddel — ebben a képletben R] és Z jelentése egyezik a fent megadottal, Y jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy acil-oxi-csoport, vagy pedig valamely (a) általános képletű csoport, amelyben R és R alkil- vagy arilcsoportot képvisel vagy a nitrogénatommal együtt egy heterociklikus csoportot képez — reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás első lépésében előállított optikailag aktív (III) általános képletű keto-vegyületeket olyan körülmények között alakítjuk ketállá, hogy megmaradjon a keto-vegyület aszimmetriás szénatomjánál a kívánt sztereokémiái konfiguráció. Ha például a (III) általános képletű keto-vegyületet valamely ortoészterrel alakítjuk ketállá savas katalízis körülményei között, akkor olyan optikailag aktív ketálhoz jutunk, amelynél megmarad a kívánt konfiguráció az aszimmetriás szénatomnál. Ha ezután a ketált szolvolizisnek vetjük alá, a kívánt optikailag aktív alfa-aril-alkánsavat vagy észterét kapjuk. A helyettesített acil-halogenid, acil-amin vagy savanhidrid optikai konfigurációjának megfelelő megválasztásával — figyelembe véve az átrendeződés során fellépő inverziót — ugyancsak a kívánt optikailag aktív alfa-aril-alkánsavhoz jutunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezése során tehát az (la) vagy (Ib) általános képletű szerves fémvegyületet — ahol Ar, M és X a fent megadott jelentésűek egy optikailag aktív (II) általános képletű acil-halogeniddel, illetőleg savanhidriddel — ahol Rj, Z és Y a fent megadott jelentésűek - reagáltatjuk. (la) általános képletű vegyületként előnyösen Ar-Mg-X általános képletű Grignard-reagenst, (II) általános képletű vegyületként pedig előnyösen Y helyén halogén-, különösen bróm- vagy klóratomot, Z helyén pedig (b) általános képletű csoportot — ahol R2 jelentése 1 —4 szénatomos alkiícsoport, vagy aril-, különösen fenil- vagy p-tolilcsoport - tartalmazó optikailag aktív aril-halogenidet, például /S/-2-metánszulfoniI-oxi-propionil-kloridot vagy -bromidot alkalmazunk. E reakció termékeként a megfelelő optikailag aktív (III) általános képletű keto-vegyületet - ahol Ar és R! a fent megadott jelentésűek, Z pedig (b) általános képletű csoportot képvisel — kapjuk. Az (la) és (Ib) általános képletű szerves fémvegyületeket célszerűen a Grignard-reagensek készítésénél szokásos módszerekkel állítjuk elő. A megfelelő (XI) általános képletű aril-halogenidet, ahol Ar és X jelentése a fenti, vízmentes, aprotikus oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben stb. vagy ezek elegyeiben oldjuk, és az oldatot fémmagnéziumhoz adjuk A 3 959 364 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettel analóg preparatív módszereket alkalmazhatunk. Például úgy járhatunk el, hogy 2-bróm-6-metoxi-naftalin magnézium-Grignard-vegyülete képződik. Más kétértékű fémszármazékokaí, azaz mangán- és cinkion vegyületeit a (XI) általános képletű aril-halogenidmagnézium-Grignard-vegyületből állíthatjuk elő önmagában ismert módon, a fémion cseréjével, amint azt a 3 658 858 és 3 975 432 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Általában úgy járunk el, hogy az aril-halogenid magnézium-Grignard-vegyületét a kívánt fém halogenidjével reagáltatjuk alkalmas oldószer, például egy szénhidrogén jelenlétében, magasabb hőmérsékleten. Az, hogy az (la) vagy az (Ib) általános képletű vegyület képződik-e, függ a reakcióban alkalmazott fém-halogenid mennyiségétől. Az (la) általános képletű vegyület elsősorban akkor képződik, ha egy mólekvivalens mennyiségű fém-halogenidet használunk. Az (Ib) általános képletű vegyületet elsősorban akkor kapjuk. ha fél mólekvivalens mennyiségű fém-halogenidet használunk. Ha például egy mólekvivalens mennyiségű 2-bróm-6-metoxi-naftalint fél mólekvivalens mennyiségű cinkkloriddal reagáltatunk benzolban, di-(6-metoxi-2-naftil)-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
