191620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
9 191 620 10 paratív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 85:15:5 térfogatarányú diklór-metán:metanol:ecetsav elegyet használunk fel. 2 mg 3-metil-7-(imidazol-2-iI)-aminocef-3-em-4-karbonsav-tere-butil-észlert és 3 mg 3- metil-7-(l-metoxi-metil-imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk. A kapott termékeket trifluor-ecetsavval kezelve a megfelelő szabad savakká alakítjuk. A 3-metil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav NMR-spektrumának vonalai (DMS-de.): 2,075 (s, 3H), 3,48 (dd, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,5 (q, 1H), 7,07 (s, 2H), 9,45 (d, 1H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált l-(2,2-dietoxietil)-3-metoxi-metil)-karbodiimidet a következőképpen állíthatjuk elő: 23,4 g nátrium-izo-tio-cianát 100 ml acetonnal készített oldatába 16 ml klór-metil-metil-étert csepegtetünk. 15 perc elteltével a kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot éterben felvesszük. Az oldatot szüljük, és a szűrletet bepároljuk. 11 g metoxi-metil-izo-tio-cianátot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 8 g, a fentiek szerint kapott izo-tio-cianát 100 ml diklór-metánnal készített oldatába keverés közben, szobahőmérsékleten 11,6 ml 2,2-dietoxi-etil-amin 100 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. 1 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 95:5 térfogatarányú diklór-metán :mctanol elegyet használunk. Olajos anyag formájában 16 g 1- (2,2-dietoxi-etil)-3-(metoxi-metil)-tio-karbamidot kapunk; a termék állás közben kristályosodik. 16 g, a fentiek szerint kapott tio-karbamid, 58 g higany (H)-oxid, 20 mg kén és 200 ml aceton elegyét 1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót magnézium-szulfáton keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot rövid kolonnán, 170 °C-on, 0,2 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 8,5 g l-(2,2-dietoxi-etil)-3-(metoxi-metil)-karbodiimidet kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,2 (t, 6H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,4 (s, 311), 4,55 (t, H), 4.65 (s, 2H)ppm. 8. példa 810 mg 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-tercbutil-észter és 726 mg l-(2,2-dietoxi-etil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-karbodiimid 8 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatába szobahőmérsékleten, nitrogén atomoszférában, 30 perc alatt 1,5 ml 2 n éteres hidrogén-klorid oldat és 4 ml diklór-metán elegyét csepegtetjük. Az elegyet további 30 percig állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk. 1,7 g így kapott 7- (2 - /2,2 - dietoxi - etil/ - 3 - /tetrahidro - piran - 2 - il/)-guanidino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert 8 ml acetonitrilben oldunk az oldathoz 1 ml 3 n vizes sósavoldatot adunk, az elegyet 2 órán át 50 °C-on tartjuk, majd 30 °C-on bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 89:10:1 térfogatarányú diklór-metán ímetanol ^cetsav elegyet használunk. A terméket diklór-metános oldatából éterrel csapjuk ki. 900 mg 3-metil-7-(5- hidroxi - 1 - /tetrahidro - piran - 2 - il/ - imidazolin - 2- M)-amino-ccf-3-em-4-karhonsav-tcrc-butil észtert kapunk diasztereoizomerek elegye formájában. A kapott terméket trifluor-ecetsav-anhidridben oldjuk, az oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. A kapott 3-metil-7-(imidazol-2- il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észterből trifluor-ecetsavas kezeléssel szabadítjuk fel a savat. 3- Metil - 7 - (imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - em - 4- karbonsavat kapunk; a termék azonos a 7. példa szerint előállított vegyülettel. A kiindulási anyagként felhasznált l-(2,2-dietoxietil)-3-(tctrnhidro-piran-2-il)-karbodiíniidct a következőképpen állíthatjuk elő: 17,64 g dihidro-pirán 50 ml benzollal készített oldatába hűtés közben 0,21 mól izo-tio-ciánsav 100 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet I órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, és a szűrletbő! lepároljuk az oldószert. Sárga, olajos anyagként 30 g tetrahidro-piran- 2-izo-tio-ciandtot kapunk. 4,4 g így kapott olajos anyagot 40 ml éterben oldunk, és az oldatot keverés és hűtés közben, nitrogén atmoszférában 4,4 ml amino-acetaldehid-dietilacetál 40 ml éterrel készített oldatához adjuk. Az elegyet I órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot petroléterrel (fp.: 40-60 °C) eldörzsöljük. 7,5 g 1- (2,2-dietoxi-etíl)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-tio-karbamidot kapunk; op.: 61—62 °C. 4,6 g így kapott tiokarbamid 100 ml benzollal készített oldatához keverés közben 14,43 g higany(ll)-oxidot és 100 mg ként adunk. Az elegyet 15 órán át melegítjük, majd lehűtjük, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. l-(2,2-Dietoxi-etil)-3-(tetrahidro-piran-2- il)-karbodiimideta kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 9. példa 5,44 g 7-amino-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em4-karbonsav és 25 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten (22—24 °C-on), argon atmoszférában, keverés közben 2 perc alatt 4,93 ml N-trimetil-szilil-l-(trimetil-szilil-oxi)-vinil-amint adunk, majd az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott átlátszó, narancsvörös oldathoz jéghűtés közben, 2 perc alatt 4,6 g l-(2,2-dietoxi-etil)-3-(trimetil-szilil)karbodiimidet, majd 13 perc alatt 1,06 ml tömény kénsavat adunk. A reagensek beadagolása közben a/, elegy hőmérsékletét 7 °C alatti értéken tartjuk. Az oldatot 30 percig 0 °C-on tartjuk, majd újabb 0,46 g l-(2,2-dietoxi-etil)-3-(trimetil-szilil)-karbodiimidet és 95 pl tömény kénsavat adunk hozzá 3 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Az elegyet ismét 30 percig 0 °C-on tartjuk, majd újabb 0,46 g l -(2,2-dietoxietil)-3-(trimetil-sziIil)-karbodiimidet és 95 jul tömény 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo 65 6
