191620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
11 kénsavat adunk hozzá. A képződött aranysárga oldatot 1 órán át 0 °C-on, majd 2 napig argon atmoszférában -20 °C-on tartjuk. Ezután a kapott, 3- (acetoxi - metil) - 7 - (2 -12,2 - dietoxi - etil/ - 3 - /trimetil - szilil/) - guanidino - cef - 3 - em - 4 - karbonsavtrimetil-szilil-észtert tartalmazó oldathoz keverés és jéghűtés közben, 6 perc alatt 7,3 ml 40 súly %-os bórtrifluorid-ecetsav komplexet adunk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét 5 °C-nál alacsonyabb értéken tartjuk. Az elegyet 7,5 órán át 0-1 °C-on tartjuk, majd 18 órán át argon atmoszférában —20 °C-on tároljuk. Az oldatot 100 ml jéghideg vízzel hígítjuk (az elegy hőmérsékletét 5 °C-nál alacsonyabb értéken tartjuk), majd 60 ml és kétszer 40 ml hideg diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 100 ml jéghideg vízzel hígítjuk, és a vizes oldat pH-ját 10 ml 9 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 4-re állítjuk. A kapott oldatot ionmentes vízzel átitatott 160 ml Diaion HP-20 gyantaoszlop tetejére visszük fel. A gyantaoszlopot 160 ml vízzel mossuk, majd a terméket 20:80 térfogalarányú acetonitril :víz eleggyel eluáljuk. A termékben dús eluátumfrakciót (kb. 110 ml) 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk; az oldatból finom, színtelen tűkristályok válnak ki. Az elegyet 2 napig 0 °C-on tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, kétszer 5 ml hideg acetonitrillel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 3,94 g 3-(acetoximetil)-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk; a termék nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 88,5 %-os tisztaságú, és 9,7 % vizet tartalmaz. 10, példa A 4., 5. vagy 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket (a képletben R2 és R2 hidrogénatomot jelent) a megfelelő 3-(szubsztituált)-7-aminocef-3-em-4-karbonsav-trimetil-szilil-, terc-butil- vagy -difenil-metil-észterekből kiindulva. I. táblázat R1 X Megjegyzés (XXXI) képletű csoport S 1. (XXXII) képletű csoport S 2. (XXXllí) képletű csoport s 3. (XXXIV) képletű csoport s 4. (XXXV) képletű csoport s 5. (XXXVI) képletű csoport s 6. (XXXVII) képletű csoport s 7. (XXXVIII) képletű csoport s 8. (XXXIX) képletű csoport s 9. (XL) képletű csoport s 10. (XLI) képletű csoport s 11. (XLI1) képletű csoport s 12. (XLIII) képletű csoport s 13. (XLIV) képletű csoport s 14.-CH2OCH3 s 15. 12 1. táblázat folytatása R1 X Megjegyzés-CH2OCOC6Hs s 16.-H s 17. ,XLV) képletű csoport s 18. ,XLVI) képletű csoport s 19.-CH2N3 s 20.-ch2nh2 s 21.-ch2niicocii3 s 22. CL s 23. (XLVII) képletű csoport s 24. (XLVI1I) képletű csoport s 25. (XL1X) képletű csoport s 26. (L) képletű csoport s 27. (LI) képletű csoport s 28. (LII) képletű csoport s 29.-CII2 OH s 30.-CI120C0NI12 s 31. (Lili) képletű csoport s 32. (LIV) képletű csoport s 33. (LV) képletű csoport s 34. (LVI) képletű csoport s 35. (LVI1) képletű csoport s 36.-CH2OCOCH3 S-0 37.-Cl S-0 38.-CH2OCOCH3 S-0 39. Megjegyzések az I. táblázathoz: 1. NMR-spektrum vonalai (D20): 3,1 (s, 611), 3,6-4,0 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 5,3-5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2H) ppm. 2. Op.: 12—125 °C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 3.7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 211), 5,15 (d, III), 5,5 (dd, 111), 7,0 (s, 211), 9,4 (d, 1H) ppm. 3. Op.: 140-145 C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-da): 2,6 (s, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 9,2 (s, 1H) ppm. 4. Op.: 175-180 °C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6+CD3COD): 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 7.0 (s, 2H), 7,2-8,0 (m, 3H) ppm. 5. NMR-spektrum vonalai (CD30D+D20): 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H). 5,25 (s, 111), 5,5 (dd. 1H), 7,0 (s. 2H) ppm. 6. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6+CD3GOOD): 3,52 (d, 1H), 3,79 (d, 1H),4,33 (d, 1H),4,6 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,83 (s, 2H), 9,49 (s, 1H) ppm. 7. A dihidrát NMR-spektrumának fonalai (C20+CF3C00D): 3,3 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,93 (d, 1H), 5.2 (d, 111), 6,56 (s, 211), 6,75 (d, 1H), 7,25 (d, IH) ppm. 8. A p-toluol-szulfonát NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d6+CD3COOD): 2,32 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 191 620 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
