191620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
7 191 620 8 mérsékleten tartjuk, majd 1,0 ml 12 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Porszerű termékként 3- (acetoxi-metil)-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk sókeverék formájában. A porszerű maradékot 5 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, majd a kapott anyagot (hozam: a 7-amino-vegyületre vonatkoztatva 41 %) acetátformájú Dowex 1 gyantán kromatografáljuk. Eluálószerként 0,1 térfogat %-os vizes ecetsav oldatot használunk. A 3-(acetoxi-metil)-7-(imidazol-2-i!)-ammocef-3-em-4-karbonsavat a 7-amino-vegyületre vonatkoztatva 34 %-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (DMS-dó): 2,1 (s, 3H), 3,45 (d, 111), 3.7 (d,lH), 4,8 (d, 1H), 5,15 (d, 111), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 9,4 (d, 1H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált l-(2,2-dietoxietil)-3-(terc-butil-dimetil-sziliI)-karbodiimidet az 1. példa utolsó részében ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy trimetil-szilil-klorid helyett terc-butil-dimetil-szilil-kloridot használunk fel. A terméket nem desztilláljuk. NMR-spektrum vonalai (CCI4): 0,25 (s, 6lI), 1,05 (s, 9H), 1,3 (t, 6H), 3,25 (d, 2H), 3,4-3,9 (m, 4H), 4,55 (t, 1H) ppm. 3. példa 136 mg 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 122 p\ N-trimetil-szilil-l-(trimetil-szilil-oxi)vinil-amint adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trimetil-szilil-észter oldatát kapjuk. Az oldathoz 150 mg l-(2,2-dietoxi-3til)-3- (terc-butil-dimetil-szilil)-karbodiimidet, majd 45 p! trifluor-metán-szulfonsav 1 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adjuk, az elegyet 5 percig keverjük, végül az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott 3-(acetoxi-metil)-7-(2-/2,2-dietoxi-ctil/-3- /tere - butil - dimetil - szilil/) - guanidino - cef - 3 - em-4- karbonsav-trimetil-szilil-észtert 5 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 40 pl 50 súly/térfogat %-os vizes hidrogén-fluorid oldatot és 40 pl 12 n vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldat pH-ját vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal 4-re állítjuk, és további 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott terméket (a 7-amino-vegyületre vonatkoztatott hozam: 53 %) tisztijük. 3-(Acetoxi-metil)-7- (imidazol-2-íl)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amelynek NMR-spektruma megegyezik a 2. példa szerint előállított vegyületével. 4 4. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból indulunk ki. 3-(Acetoxi-metil)-7-imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk a 7-amino-vegyületre vonatkoztatva 50 %-os hozammal. Ez a termék azonos a 2. példa szerint előállított vegyülettel. 5. példa ^ 164 mg 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észter vízmentes diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,5 ml 1 mólos diklór-metános p-toluol-szulfonsavoldatol (az oldat vízmentes p-toluol-szulfonsavat tartalmaz), majd 125 pl l-(2,2-dietoxi-etil)-3-(trimetil-szilil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott 3-(acetoxi-metil)-7-(2,2-dietoxi-etil/-3- /trimetil - szilil/) - guanidino - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav-terc-butil-észterl acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 42 pl 12 n vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott 3-(acetoxi-metil)-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észterhez trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű diklór-metánban oldjuk, és a terméket éterrel kicsapjuk az oldalból. A csapadékot diklór-metán és metanol elegyében oldjuk, és az oldószert lepároljuk. 262 mg 42 %-os tisztaságú 3-(acetoxi-metil)-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3- em-4-karbonsavat kapunk. A termék azonos a 2. példa szerint előllított vegyülettel. A terméket a 7- amino-származékra vonatkoztatva 65 %-os hozammal kapjuk. 6. példa Az 5. példában közöltek szerint járunk el, azonban 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavterc-butil-észter helyett a megfelelő difenil-metilészterből indulunk ki. A terméket a 7-amino-vegyületre vonatkoztatva 62 %-os hozammal kapjuk. 7. példa 306 mg 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-tercbutil-észter-hidroklorid, 200 mg l-(2,2-dietoxi-etil)-3- (metoxi-metil)-karbodiimid és 15 ml acetonitril elegyét a hidroklorid só feloldódásáig (30 percig) keverjük. Az így kapott, 7-(2-/2,2-dietoxi-etil/-3-/metoximetil/) - guanidino - 3 - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav-terc-butil-észtert tartalmazó oldathoz 1,5 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 96:4:2 térfoga ta rá nyű diklór-metán : metanol : ecetsav elegyet használunk. 7-(5-Hidroxi-l-metoxi-metil-imidazolin-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-tercbutil-észtert kapunk diasztereoizomerek elegye formájában. 20 mg így kapott terméket 1,0 ml dimetilformamidban oldunk, és az oldatot 15 pecig90 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot pre-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
