191620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
5 191 620 6 képletű közbenső termékek általában stabilabbak a (XXVI) általános képletű vegyületeknél, és esetenként (I) általános képletű vegyületté alakításuk további műveletet igényel. így például a (XXVIII) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakításához oldószerben, például dimetil-formamidban végzett melegítésre vagy trifluor-ecetsav-anhidrides kezelésre lehet szükség, míg a (XXVII) általános képletű vegyület egyes esetekben szintén csak trifluor-ecetsav-anhidrídes kezelés hatására alakul át a kívánt végtermékké. Az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) és (XXV) általános képletű vegyületek átmeneti közbenső termékeként szintén megjelenhetnek. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az ismert (XXIX) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, például metilén-kloridban vagy acetonitrilben, sav, például p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, kénsav vagy sósav jelenlétében (XXX) általános képletű vegyülelekkel vagy az R* csoporttal szomszédos karbonilcsoportot védett formában tartalmazó származékaikkal reagáltatjuk. A (XXX) általános képletű karbodiimideket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő tiokarbamidokat (ismert módon előállítható vegyületek) higany(Jl)-oxiddal oxidáljuk (ilyen eljárást ismertet a 7. és 8. példa), vagy — R6 helyén szililcsoportot tartalmazó származékok előállítása esetén — a megfelelő, ismert módon előállított ciánamidokat szilil-kloridokkal reagáltatjuk. Az utóbbi módszert az 1. és 2. példában ismertetjük. Amennyiben az R7 helyén trialkil-szilil-csoportot tartalmazó (XXIX) általános képletű vegyületeket a megfelelő szabad sav szililezésével állítjuk elő, egyes esetekben a 7-es helyzetű aminocsoport is szilileződhet. A (II) általános képletű vegyületek előállításához ezeket a bisz-szilil-származékokat is felhasználhatjuk. Az utóbbi esetben a (II) általános képletű vegyületek 7-trialki!-sziíi!-származékaihoz jutunk, amelyeket a találmány szerinti eljárással ciklizálhatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR-spektrumok jellemző vonalait delta egységekben, tetra-metil-szilán belső standardhoz viszonyítva adtuk meg. 1 1. példa 157 mg 90%-os tisztaságú 7-amino-3-(lH-l,2,3- triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav 5 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 244 pl (2 ekvivalens) N-trimetil-szilil-l-trimetil-szilil-oxi-vinilamint adunk, és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trimetil-sziül-észter átlátszó oldalát kapjuk. Az oldathoz 130 mg l-(2,2-dietoxi-etil)-3- trimetil-szilil-karbodiimidet, majd 45 pl trifluormetán-szulfonsav és 1 ml diklór-metán elegyét adjuk. A reakcióelegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékként kapott 7- (2 - 12,2 - dietoxi - etil/ - 3 - trimetil - szilil) - guanidino-3-(lH-l,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trimetil-szilil-észtert 10 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 120 pl 12 n vizes sósavoldatot és 400 pl vizet adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk; ekkor az elegy 7-(4-hidroxi-imidazolin-2-il)-amino- és 7-(imidazol-2-il)-amino-cefemvegyületet egyaránt tartalmaz. A reakcióelegy pH-ját 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 4-re állítjuk, és az elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk. 358 mg barna, porszerű anyagot kapunk, ami 16 % kívánt 7-(imidazol-2-il)amino - 3 - (1H - 1,2,3 - triazol - 4 - il) - tio - metilcef-3-em-4-karbonsavat tartalmaz (a 7-amino-származékra vontakoztatott hozam 33 %). A nyers terméket Dowex q gyantaoszlopon kromatografáljuk, eluáíószerként 0,5 térfogat %-os vizes ecetsav oldatot használunk A termék NMR-spektrumának jellemző vonalai (DMSO-dg): 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 7,9 (s, 1H), 9,3 (d, 1H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált l-(2,2-dietoxietil)-3-trimelil-szili!)-karbodiiniidet a következőképpen állíthatjuk elő: 5,32 g 2,2 dietoxi-etil-amin 20 ml éterrel készített oldatában keverés és jéghűtés közben, 35 perc alatt 2,12 g cián-bromid 20 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása közben fehér csapadék képződik. A kapott szubszpenziót további 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. Színtelen, olajos folyadék formájában 3,47 g 2,2-dietoxietil-ciánamidot kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,24 (t, 6H), 3,1 (d. 211), 3,65 (m. 411), 4,0 (széles s, III), 4,57 (t, 111) ppm. 5,5 g 2,2-dietoxi-etil-ciánamid 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített, 0 °C-os oldatához 6,29 ml trietil-amint és 5,73 ml trimetil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált trietil-amin-hidrokloridot nitrogén atmoszférában kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot szén-tetrakloridban felvesszük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot 80 °C/0,2 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 6,5 g 1 -(2,2- dietoxi-etil)-3-(trimetil-szilil)-karbodiimidet kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,219 (s, 9H), 1,244 (t, 6H), 3,256 (d, 2H), 3,486-3,798 (m, 4M), 4,55 (t, 1H) ppm. 2. példa 3,3 g 3-(acetoxi-metil)-7-amino-cef-3-4-karbonsavterc-butil-észter, 2,0 g l-92,2-dietoxi-etil)-3-(tercbutil-dimetil-szilil)-karbodiimid és 50 ml diklórmetán elegy éhez szobahőmérsékleten, 2 perc alatt 0,89 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékként kapott 3-(acetoxi-metil) - 7 - (2 - /2,2 - dietoxi - etil/ - 3 - /tere - butit - dimetil - szilil/) - guanidino - cef - 3 - em - 4 - karbonsavterc-butil-észtert 50 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 0,8 ml 50 súly/térf.%-os vizes hidrogénfluorid oldatot adunk. Az elegyet 15 percig szobahő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
