191620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
3 191 62C 4 lános képletű csoportot jelent (az utóbbi képletben ' R30, R31 és R32 jelentése a fenti), R3S pedig 1-6 szénatomos alkil- (így metil- vagy terc-butil-) vagy fenil-(l — 6 szénatomos)-alkil- (így benzil-) csoportot képvisel. R6 továbbá tetrahidro-piran-2-il-, tetrahidropiran-2-il-oxi-metil-, toluol-p-szulfonil-metil- vagy adott esetben szubsztituált benzil- (például 2,4-dimetoxi-benzil- vagy 4-nitro-benzil-) csoportot is jelenthet. R7 hidrogénatomtól eltérő csoportként például terc-butil-, difenil-metil- vagy p-metoxi-benzil-csoportot (ezek a csoportok savas, például hangyasavas vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel hasíthatok le), benzilcsoportot, szubsztituált benzilcsoportot, így p-nitrobenzil-csoportot (ezek a csoportok hidrogenolízissel hasíthatok le) vagy 2,2,2-triklór-etil-csoportot jelentliet (az utóbbi csoport ccetsavns közegben cinkkel végzett kezeléssel hasítható le). R7 továbbá az előbbieknél labilisabb védőcsoportot is jelenthet, amelyek már a találmány szerinti reakció során lehasadnak. Ebben az esetben a védőcsoport utólagos eltávolítására nincs szükség. A labilis védőcsoportok például triszubsztituált szililcsoportok lehetnek, ahol a szilícium-atomhoz ; 1—6 szénatomos alkilcsoport (így metil- vagy tercbutil-csoport), fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport kapcsolódhat. A labilis védőcsoportok továbbá a cefem-vegyületek 4-karboxíl-csoportjának biológiai prekurzorát képező ismert csoportok lehetnek. Az utóbbiak közül példaként a (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) és (XXIV) általános képletű csoportokat említjük meg — a képletekben R36 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot, R37 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R38 hidrogénatomot vagy 1- 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, t értéke 0 vagy 1, R39 1-6 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil(l—6 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, R40 hidrogénatomot vagy 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomot vagy nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1—6 szénatomos alkiltio-, 1—6 szénatomos alkil-szulflnil-, 1—6 szénatomos alkán-szulfonil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 2- 6 szénatomos alkoxi-tio-karbonil-, 2-6 szénantomos alkanoil-amino-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfmil-, fenil-szulfonil-, fenoxi-karbonil-, feniltio-karbonil- vagy fenoxi-tio-karbonil-csoportot képvisel, R41 hidrogénatomot vagy az R39 csoport meghatározásánál felsorolt csoportokat jelenti, és R42 hidrogénatomot vagy 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1- 6 szénatomos alkoxicsoportot képvisel. R6 és R7 előnyösen egyaránt trialkil-szilil-csopor- , tot, célszerűen trimetil-szilil-csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyiiletek védett karbonilcsoportot tartalmazó származékai közül példaként a (XXV) általános képletű vegyületeket említjük meg - a képletben X, R1, R4, Rs, RÉ és R7 jelentése a fenti, R43 és R44 egymástól függetlenül hidroxilcsoportot, cianocsoportot vagy —NR4SR46 vagy —OSiR^R^R49 általános képletű csoportot jelent jelent (az utóbbi képletekben R45 és R46 1—6 szénatomos alkil- /például metil-/ vagy fenilcsoportot jelent, vagy gyűrűvé kapcsolódnak össze, míg R47, R48 és R49 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkil/így metil- vagy terc-butil-/, fenil-/1 —6 szénaomos/alkil- /így benzil-/ vagy fenilcsoportot képvisel), vagy R43 és R44 együtt R50-ÜN= vagy R41R”NM= általános képletű csoportot alkot (az utóbbi képletekben R50 hidroxilcsoportot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot, így metílesoportot jelent, míg R4i és R52 1- 6 szénatomos alkil- /így metil-/ vagy fenilcsoportot képvisel), vagy R43 hidrogénatomot és ugyanakkor R44 nitrocsoportot jelent, vagy R43 és R44 A-R53, illetve B— R54 általános képletű csoportot jelent (az utóbbi képletekben A és B oxigénatomot, kénatomot, szulfinilcsoportot vagy —NH— csoportot jelent, míg R53 és R54 együtt adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkil- /például metil-/ szubsztituenst hordozó etilén- vagy propiléncsoporlol alkot, vagy ha A és B oxigénatomot, kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent, R53 és R54 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkil- /így metil-, etil- vagy izopropil-/, 1—6 szénatomos alkanoil-, fenil- vagy Fenil-/1 —6 szénatomos/-alkil- /így benzil-/ csoportot képvisel). A karbonilcsoport védőcsoportjai továbbá a „Protecting Groups in Organic Chemistry (szerk.: T. W. Greene, kiadó: John Willey and Sons, New York, 1981) című szakkkönyv 114—151. oldalán felsorolt csoportok lehetnek. R43 és R44 előnyösen egyaránt etoxiesoportot jelent. A találmány szerinti eljárást előnyösen oldószeres vagy hígítószeres közegben, így acetonitrilben, metilén-kloridban, metilén-klorid és acetonitril elegyében, acetonban vagy hangyasavban, savas katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A savas katalizátor vizes sav, például vizes sósavoldat vagy vizes hidrogén-fluorid lehet, azonban nemviszes savas katalizátorokat, például bór-trifluoridot is felhasználhatunk. Az utóbbi katalizátort rendszerint komplexe, például dietiléterrel vagy ecetsawal képezett komplexe formájában használjuk fel. Egyes esetekben a gyűrűzárás előtt a kiindulási anyag R7 védőcsoportját hidrogénatomra kell cserélnünk, illetve az esetlegesen jelenlevő karbonil-védőcsoportot el kell távolítanunk. A védőcsoportok lehasítására alkalmas módszerek az adott védőcsoportok jellegétől függően változnak; ezek a módszerek szakember számára közismertek. A gyűrűzárást rendszer -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Az R1, R2, R3 és R6 szubsztituens jellegétől függően a (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté alakulása során esetenként egyes közbenső termékeket azonosíthatunk, sőt el is különíthetünk. Ezek a közbenső termékek a (XXVI), (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületek, továbbá — amennyiben A—R53 vagy B— R54 általános képletű karbonil-védőcsoportot hordozó (11) általános képletű vegyületekből indultunk ki, ahol az R53 és R54 csoport nem kapcsolódik össze - a megfelelő, a hidroxiícsoport helyén -A-R53 vagy -B-R54 csoportot hordozó származékok. A (XXVI) általános képletű közbenső termékek rendszerint viszonylag labilisak, és könnyen átalakulnak (1) általános kép- 1 etű vegyületekké. A (XXVII) és (XXVIII) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
